多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊治療晚期鉑類耐藥型卵巢癌的臨床效果

宋琪 夏義欣 路澤軍 趙春艷 張卓梅 陳琳 劉紅

摘要 目的：探討脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊治療難治復(fù)發(fā)的鉑類藥物耐藥的卵巢癌患者的臨床效果及不良反應(yīng)。方法：選取行紫杉醇聯(lián)合順鉑或卡鉑化療37例復(fù)發(fā)性鉑類藥物耐藥的卵巢癌患者，復(fù)發(fā)后隨機(jī)分為觀察組（多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊治療）20例，對照組（單藥多柔比星脂質(zhì)體治療）17例，方案為：多柔比星脂質(zhì)體（30～40 mg/m靜脈滴注），復(fù)方紅豆杉膠囊，2粒/次，口服，3次/d，共15 d，每3周為1個周期；評價臨床療效及不良反應(yīng)，監(jiān)測患者化療前后心電圖、心肌酶譜、左心室射血分?jǐn)?shù)的變化，以進(jìn)一步評估多柔比星脂質(zhì)體的心臟毒性。結(jié)果：聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊有效率為35.00%，單藥組為23.53%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組疾病控制率為75%，對照組為58.82%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；觀察組KPS評分改善優(yōu)于對照組（65%比47.06%，P<0.05）。2組均未出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)。其中觀察組無Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性和胃腸道反應(yīng)發(fā)生；2組Ⅰ～Ⅱ度血液學(xué)毒性發(fā)生率為30.00%比29.41%，Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為60.00%比47.06%。差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：對于順鉑或卡鉑耐藥型卵巢癌患者，多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊療效優(yōu)于單藥多柔比星脂質(zhì)體，且不良反應(yīng)輕，生命質(zhì)量獲益明顯，有良好耐受性。

關(guān)鍵詞 多柔比星脂質(zhì)體；復(fù)方紅豆杉膠囊；順鉑；卡鉑；卵巢癌

Abstract Objective：To analyze the effectiveness of liposomal doxorubicin combined with Hongdoushan capsule in the treatment of advanced platinum resistant ovarian cancer. Methods：A total of 37 patients with advanced platinum resistant ovarian cancer were divided into combined group （20 cases） and single drug group （17 cases）. The combination group was given the treatment of liposomal doxorubicin （30～40 mg/m intravenously） and Hongdoushan capsule （0.6 g 3/d）， and the single drug group was given the treatment of liposomal doxorubicin alone. The short-term efficacy and toxicity were evaluated. ECG， left ventricular ejection fraction， myocardial enzyme changes were monitored to evaluate cardiac toxicity of liposomal doxorubicin. Results：Efficacy rate was 35% in combined group and 23.53% in single group. There was statistical significance between the two groups （P<0.05）. The control rate for disease was higher in combined group than the single group， and there was statistical significance between the two groups （P<0.05）. KPS score of the combined treatment group improved significantly better than the control group （65% vs 47.06%）. The incidences of nausea， vomiting， diarrhea and skin rash， dysfunction of hepatic function in the combined group were higher than the single drug group， while there were no differences between the two groups （P>0.05）. Conclusion：Liposomal doxorubicin combined with Hongdoushan capsules in the treatment of advanced platinum resistant ovarian cancer has better clinical benefits and improvement for the quality of life than the single group. The therapy method is worthy to be popularized.

Key Words Liposomal doxorubicin； Hongdoushan capsule； Cisplatin； Carboplatin； Ovarian cancer

中圖分類號：R284；R739.9文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.029

卵巢癌是婦科常見的3大惡性腫瘤之一，卵巢惡性腫瘤占女性惡性腫瘤的2.5%～5.0%，占婦科惡性腫瘤的20%。近20年來，卵巢癌發(fā)病率逐年上升，且大部分患者就診時已屬晚期，因此，在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中，卵巢癌是造成死亡原因最高的一種腫瘤[1-2]。卵巢癌病理類型以上皮性癌占絕大多數(shù)，為60%～85%。目前卵巢癌的治療原則是以手術(shù)為基礎(chǔ)及聯(lián)合鉑類藥物的化療。但晚期卵巢癌患者的生存率仍未見明顯提高，即使經(jīng)過手術(shù)、放化療等綜合治療，仍有49%～64%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)，且復(fù)發(fā)后常對多種化療藥耐藥，治療難度大[3-4]。我們回顧性分析37例應(yīng)用脂質(zhì)體多柔比星聯(lián)合復(fù)方紅豆杉治療的難治復(fù)發(fā)性鉑類藥物（順鉑或卡鉑）耐藥型卵巢癌患者的臨床數(shù)據(jù)資料，以探討其臨床治療效果及有關(guān)不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年6月至2015年8月中國人民解放軍武警總醫(yī)院收治的臨床晚期卵巢癌患者（Ⅲ～Ⅳ期）37例，年齡42～69歲，平均年齡（57.23±8.72）歲。鉑類藥物敏感者是指卵巢癌患者經(jīng)鉑類藥物治療后達(dá)到完全緩解，停止化療后腫瘤復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間間隔>6個月；鉑類藥物耐藥者是指經(jīng)鉑類藥物治療后未達(dá)到完全緩解，或完全緩解后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間間隔≤6個月。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合以下條件：病理確診為卵巢癌。病理類型：黏液性囊腺癌3例，漿液性囊腺癌33例及宮內(nèi)膜樣癌1例；按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟2009年FIGO分期原則：Ⅲ期28例，Ⅳ期9例。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

一般狀況可，無明顯心、肝、腎功能及血液系統(tǒng)檢查異常，血常規(guī)、肝腎功能水平無明顯異常，心肌酶譜、心電圖、左心室射血分?jǐn)?shù)無明顯異常；預(yù)計生存期3個月以上；所有患者自愿使用本研究方案治療；沒有同時使用其他化療藥物。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

排除本方案藥物過敏者及其他禁忌證者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

剔除納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者；治療過程中出血過敏反應(yīng)、病情進(jìn)展、不能耐受治療的，退出治療觀察。

1.6 治療方法

對照組：以多柔比星脂質(zhì)體（石藥集團(tuán)，生產(chǎn)批號：150907）（35～40 mg/m）為化療方案。觀察組：在多柔比星脂質(zhì)體基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊（重慶賽諾生物，生產(chǎn)批號：151014），2粒/次，口服，3次/d，共15 d。治療3周為1個療程，使用上述方案作為卵巢癌復(fù)發(fā)后一線治療方案的患者4例、二線治療方案的患者9例、三線及以上治療方案的患者2例。所有患者均完成2～6周期化療，化療2周期后評價療效及不良反應(yīng)。當(dāng)出現(xiàn)血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板減少時，行重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、促紅細(xì)胞生成素、重組人血小板生成素等治療。若治療過程中病情進(jìn)展或出現(xiàn)不耐受反應(yīng)，則中斷該化療方案。

1.7 觀察指標(biāo) 每周至少檢查2～3次血常規(guī)及肝腎功能水平，酌情調(diào)整檢驗次數(shù)。每次化療前后均應(yīng)檢查心電圖、超聲心動檢查及心肌酶譜（肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白）。每2周期化療后行CT、MRI、PET-CT等檢查及腫瘤標(biāo)志物CA125檢測，評估化療效果。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)實體瘤現(xiàn)行RECIST療效評判標(biāo)準(zhǔn)，分別為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）及疾病進(jìn)展（PD）。臨床控制率（DCR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。有效率（RR）=（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 不良反應(yīng) 依據(jù)WHO化療藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度，其中，Ⅲ～Ⅳ度為嚴(yán)重不良反應(yīng)。評估心臟毒性依據(jù)中國穩(wěn)定型心絞痛診治指南（2007年）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。異常指標(biāo)包括：ST-T改變（心電圖上ST段下移>0.05 mV，T波低平<同導(dǎo)聯(lián)R波的1/10，或雙向倒置）；左心室射血分?jǐn)?shù)低于55%；伴發(fā)心律失常；或肌酸激酶同工酶>5 ng/mL、肌紅蛋白>110 ng/mL、肌鈣蛋白>0.9 ng/mL。

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法 利用SPPS13.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用單因素方差分析法分析數(shù)據(jù)，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較 37例患者均可評價療效。2周期化療后評價療效，近期療效在觀察組與對照組中均未出現(xiàn)CR病例，觀察組顯示了較高的有效率（35.00%比25.53%）及臨床控制率（75.00%比58.82%），2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 2組患者遠(yuǎn)期療效比較 治療前后KPS評分的改善在觀察組患者中有明顯優(yōu)勢，生命質(zhì)量改善率（提高+穩(wěn)定）為90.00%比76.47%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 不良反應(yīng)

2.3.1 一般不良反應(yīng) 37例患者均可評估各自不良反應(yīng)，Ⅳ度不良反應(yīng)未出現(xiàn)，37例患者中沒有因化療不良反應(yīng)而終止治療。少數(shù)病例出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉或口腔炎，對照組出現(xiàn)1例Ⅲ度骨髓抑制，經(jīng)對癥治療后好轉(zhuǎn)，觀察組未見Ⅲ～Ⅳ度血液學(xué)毒性。Ⅰ～Ⅱ度的血液學(xué)毒性和消化道毒性發(fā)生率觀察組稍高于對照組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。白細(xì)胞減少者給予G-CSF治療后達(dá)到正常水平；血紅蛋白減少和血小板減少者部分給予促紅素治療，后者給予重組人白介素-11治療，治療后均達(dá)到正常水平；胃腸道反應(yīng)患者給予加強(qiáng)止吐、護(hù)胃等治療后好轉(zhuǎn)?？谇火つぱ捉o予維生素B或黏膜保護(hù)劑對癥治療后好轉(zhuǎn)；其中沒有出現(xiàn)手足綜合征患者。

2.3.2 心臟毒性反應(yīng) 37例患者在用藥過程及化療結(jié)束后超聲心動檢查示左心室射血分?jǐn)?shù)無異常，檢測心肌酶譜水平無異常，檢查心電圖沒有明顯改變，未觀察到出現(xiàn)心臟毒性反應(yīng)。

3 討論

在我國，卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，卵巢癌發(fā)病率僅次于子宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌，居第3位。近20年來，卵巢癌發(fā)病率逐年上升，并且由于卵巢癌早期缺乏自覺癥狀及目前尚無有效的篩查方法和措施，臨床大多卵巢癌患者就診時已屬晚期，60%～70%患者已有卵巢外的種植和轉(zhuǎn)移，因此，晚期卵巢癌死亡率很高[5-6]。目前，卵巢癌主要治療原則為以手術(shù)為基礎(chǔ)及聯(lián)合如順鉑、卡鉑等鉑類藥物的化療，雖然有一定的臨床治療效果，但卵巢癌后期復(fù)發(fā)率仍然較高，且復(fù)發(fā)之后對多種化療藥物產(chǎn)生一定的耐藥性，治療相當(dāng)困難。加之后期患者身體狀況較弱，治療方案上常建議行單藥化療，常用藥物包括：依托泊苷、多柔比星脂質(zhì)體及培美曲塞等[7-8]。

脂質(zhì)體多柔比星是我國自主研制的抗腫瘤納米制劑產(chǎn)品，同一般的多柔比星比較，多柔比星脂質(zhì)體具有較強(qiáng)的靶向性，而對骨髓及心臟的毒性卻明顯減低。目前，美國食品藥品管理局已批準(zhǔn)脂質(zhì)體多柔比星用于鉑類（順鉑或卡鉑）化療藥物治療后病情進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期卵巢癌患者[9-10]。脂質(zhì)體多柔比星可直接進(jìn)入并作用于心臟、胃腸道等富含毛細(xì)血管的器官組織，并長期聚集在病灶內(nèi)，從而避免了藥物對身體其他機(jī)體組織的毒性反應(yīng)。檢測經(jīng)多柔比星脂質(zhì)體化療的腫瘤患者，其腫瘤病灶中的多柔比星脂質(zhì)體藥物濃度明顯高于周邊正常組織。研究表明，脂質(zhì)體多柔比星比一般多柔比星提高50%以上的臨床療效，而脂質(zhì)體多柔比星的不良反應(yīng)不超過后者的10%。在多項有關(guān)脂質(zhì)體多柔比星單藥治療難治復(fù)發(fā)性鉑類藥物耐藥的卵巢癌的研究中，其有效率最高可達(dá)29%。另有研究者報道脂質(zhì)體多柔比星單藥治療難治性復(fù)發(fā)卵巢癌，其中中位無進(jìn)展生存期亦有5.7個月，中位總生存期11個月[11-13]。

復(fù)方紅豆杉膠囊主要成分是紅豆杉皮、紅參、甘草、二氧化硅。其中，臣藥紅參是一種扶正固本的強(qiáng)壯劑，君藥紅豆杉具有解毒、通絡(luò)及驅(qū)邪功用，佐藥甘草甘溫，益氣和中，調(diào)和諸藥。本方證多為濕聚痰結(jié)、邪毒蘊(yùn)熱、正氣虛虧和氣滯血瘀，治療宜扶正固本、解毒驅(qū)邪。研究證實，紅豆杉中含40多種抗癌活性物質(zhì)，如紫杉醇、三尖杉寧堿、10-脫乙酰巴卡亭Ⅲ等。紫杉醇能促進(jìn)游離蛋白聚合，或者直接聚合在細(xì)胞微管上，從而增加微管的穩(wěn)定性；細(xì)胞在有絲分裂過程中細(xì)胞骨架需要解聚才能形成紡綞體，紡綞體牽拉染色體向兩極移動，而紫杉醇可抑制細(xì)胞骨架的解聚，從而干擾紡綞體的形成，使染色體不能向兩極移動，阻斷了細(xì)胞的有絲分裂過程[14]。紅參中的人參皂苷成分能抗腫瘤血管生成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。甘草中所含的甘草甜素，經(jīng)過水解后釋放出的葡萄糖醛酸，與含羧基及羥基的產(chǎn)物結(jié)合，減少毒性物質(zhì)吸入，從而減輕化療藥物的不良反應(yīng)，并提高機(jī)體的免疫功能，明顯減弱化療藥物的毒性損傷[15]。所以，復(fù)方紅豆杉膠囊的功效包括：強(qiáng)力殺傷腫瘤細(xì)胞并增強(qiáng)機(jī)體免疫；其血藥濃度波動較小，因此藥效持久穩(wěn)定；抗瘤譜廣；不良反應(yīng)較輕。本組37例患者，應(yīng)用多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊治療鉑類耐藥晚期卵巢癌取得了35%的有效率。聯(lián)合用藥組不良反應(yīng)無明顯增加，患者生命質(zhì)量改善明顯，患者易于接受。

綜上所述，應(yīng)用多柔比星脂質(zhì)體聯(lián)合復(fù)方紅豆杉膠囊方案治療晚期鉑類耐藥卵巢癌有一定的療效，紅豆杉服用方便，患者有良好的依從性，且不良反應(yīng)較輕，提高了患者生命質(zhì)量，但仍需擴(kuò)大樣本加以驗證。

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