骨質(zhì)疏松癥與阿爾茨海默病的相關(guān)性

朱音 舒冰 王擁軍 王晶

摘要 骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致脆性骨折的退行性骨病。阿爾茨海默病（Alzheimer′s Disease，AD）主要表現(xiàn)為記憶力減退和認(rèn)知功能障礙。表面上看OP和AD不論是在癥狀還是在體征方面都截然不同，但越來越多的研究表明兩者存在一些共有的致病因素、發(fā)病機(jī)制和信號通路。

關(guān)鍵詞 骨質(zhì)疏松；阿爾茨海默??；骨密度；淀粉樣蛋白

Abstract Osteoporosis （OP） can be defined as a degenerative bone disease characterized by low bone mass and the microarchitectural deterioration， with a consequent increase in the fragility of bone and susceptibility to fracture. Alzheimer′s disease （AD） is a disease with memory loss and cognitive impairment. Despite their different signs and symptoms， these two diseases share many common risk factors， pathogenesis and signaling pathways.

Key Words Osteoporosis； Alzheimer disease； Bone density； Amyloid

中圖分類號：R714；R257文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.02.066

骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis，OP）是一種以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致脆性骨折的退行性骨病。阿爾茨海默?。ˋlzheimer′s Disease，AD）即老年性癡呆，主要表現(xiàn)為記憶力減退和認(rèn)知功能障礙。表面上看OP和AD不論是在癥狀還是在體征方面都截然不同，但越來越多的研究表明兩者存在一些共有的信號通路[1-3]，且AD患者更易罹患OP[4-5]，現(xiàn)就OP與AD的相關(guān)性做一簡要綜述。

1 分類綜述

1.1 流行病學(xué)

1.1.1 OP的流行病學(xué)調(diào)查研究

發(fā)達(dá)國家的OP發(fā)病率男性為2%～8%不等，女性為9%～38%不等[6]。絕經(jīng)后由于雌激素減少，女性的骨量流失速度明顯快于男性，同時女性的預(yù)期壽命普遍高于男性，男性骨質(zhì)疏松性骨折的死亡率又高于女性，這些原因都導(dǎo)致女性O(shè)P患者多于男性。而這樣的性別差異在OP的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率方面也有跡可循。丹麥的一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)確診后接受治療的50歲男性O(shè)P患者剩余預(yù)期壽命為18.2年，75歲男性患者為7.5年，而這一數(shù)字在50歲和75歲女性O(shè)P患者中分別為26.4年和13.5年[7]。

在我國OP的發(fā)病特征不僅表現(xiàn)為女性多于男性（25.41%比15.33%），還表現(xiàn)為農(nóng)村多于城市（23.92%比20.87%）、南方多于北方（23.17%比20.13%），2012—2015年我國的OP發(fā)病率為27.96%，80歲及以上老年人的發(fā)病率則高達(dá)56.1%[8]，可見OP與增齡密切相關(guān)。除此之外，缺乏體育鍛煉、低維生素D水平、吸煙、飲酒和高咖啡因也會降低骨密度（Bone Mineral Density，BMD）從而導(dǎo)致OP[9]。意大利的一項(xiàng)調(diào)查則證實(shí)體質(zhì)量、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎結(jié)石、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉、缺乏日照和50歲前卵巢切除史都有可能是OP的預(yù)測因素[10]。當(dāng)然OP的發(fā)病也與骨保護(hù)素（Osteoprotegerin，OPG）、核因子-κB受體活化因子（Receptor Activator of NF-κB，RANK）、核因子-κB受體激活配體（Receptor Activator of Nuclear Factor kappa-B Ligand，RANKL）、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白（Low Density Lipoprotein Receptor Related Protein，LRP）4/5、雌激素受體1、主要組織相容性復(fù)合體和骨硬化蛋白等基因相關(guān)[11]，是環(huán)境、飲食及遺傳等多因素共同作用的結(jié)果。

1.1.2 AD的流行病學(xué)調(diào)查研究

薈萃分析發(fā)現(xiàn)我國的AD患者數(shù)量在1990年、2000年和2010年分別為193萬、371萬和569萬[12]。臺灣全民健康保險研究資料庫顯示，2005—2010年臺灣地區(qū)確診的AD患者女性多于男性（54%比46%），年齡多在75～84歲之間，發(fā)病率由2005年的5.63/千人年上升至2010年的8.17/千人年，且6年的累計(jì)發(fā)病率為33.54‰[13]。AD的發(fā)病率和患病率都隨著年齡的增長而呈指數(shù)級增長，尤其多見于65歲以上的老年人。以歐洲和美國為例，2002—2012年的AD發(fā)病率為3%～7%不等，其中英國（45～65歲）為0.04/千人年，美國（≥65歲）為16.8/千人年[14]。根據(jù)2010年的美國人口普查，470萬65歲及以上AD患者中將近60萬死亡，據(jù)保守估計(jì)到2050年AD的患者數(shù)和死亡數(shù)可達(dá)1380萬和160萬[15]。

前瞻性研究發(fā)現(xiàn)AD患者的BMD和血漿瘦素水平均低于非AD人群。低BMD、骨量丟失的速率、吸煙及日常飲酒都會增加AD的患病風(fēng)險，而高瘦素水平則能預(yù)防AD。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)OP、高血壓、糖尿病和高脂血癥能加快輕度認(rèn)知障礙的認(rèn)知功能下降，低BMD、高血壓、糖尿病、高脂血癥和低25-羥維生素D水平和高OPG均與AD的發(fā)病相關(guān)[16]。

1.2 發(fā)病機(jī)制

無論女性還是男性，在其峰值骨量維持期后進(jìn)入骨量丟失期，表現(xiàn)為相對或絕對的骨吸收大于骨形成。尤其是女性患者更年期卵巢功能中斷，加速了絕經(jīng)后骨量的丟失，出現(xiàn)過度的骨吸從而導(dǎo)致OP。而AD的典型病理特征是β-淀粉樣蛋白（Amyloid Beta，Aβ）為核心的老年斑、tau蛋白高度磷酸化形成的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)（Neurofibrillary Tangles，NFTs）和神經(jīng)元細(xì)胞減少。基于OP與AD的共同致病因素，研究者們試圖從發(fā)病機(jī)制入手尋找兩者的相關(guān)性。

1.2.1 雌激素 Lee等[17]通過檢測不同程度認(rèn)知障礙的女性BMD發(fā)現(xiàn)認(rèn)知損害與低BMD有關(guān)，簡易精神狀態(tài)檢查與BMD呈正相關(guān)，臨床癡呆評定量表與BMD呈負(fù)相關(guān)，提示雌激素缺乏可能是認(rèn)知功能減退的誘因之一?，F(xiàn)有研究認(rèn)為雌激素的神經(jīng)保護(hù)功能除了能調(diào)節(jié)突觸可塑性外還主要得益于：1）腦內(nèi)存在的雌激素受體；2）調(diào)節(jié)認(rèn)知過程的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)；3）防止Aβ沉積、氧化損傷、缺血性卒中和細(xì)胞凋亡。而雌激素缺乏也會引起絕經(jīng)后婦女骨量減少。雌性嚙齒類動物卵巢切除術(shù)后，低雌激素水平會增加骨量的流失，并出現(xiàn)骨質(zhì)疏松基因表型[18]。若給予持續(xù)依賴的雌激素治療能夠提高BMD，防止骨質(zhì)疏松性骨折[19]。目前已知雌激素主要通過增加成骨細(xì)胞（Osteoblast，OB）促進(jìn)骨形成，抑制高骨轉(zhuǎn)換從而防止骨量流失[20]。研究發(fā)現(xiàn)語言記憶障礙的發(fā)病隨著股骨頸BMD升高而降低，調(diào)整吸煙、飲酒等因素后，BMD和語言記憶障礙之間的相關(guān)性明顯減小，由此推斷BMD與語言記憶障礙之間的生物學(xué)機(jī)制是雌激素暴露[21]。

1.2.2 Wnt信號通路 研究顯示W(wǎng)nt信號通路與OP和AD都密切相關(guān)。Wnt在大腦內(nèi)參與軸突導(dǎo)向、神經(jīng)母細(xì)胞遷移和神經(jīng)元增殖、分化[22]，同時也對OB分化起到重要作用[23]。Dickkopf相關(guān)蛋白1（Dickkopf-relative Protein1，Dkk1）作為該信號通路的重要拮抗劑，是大腦和骨骼的重要分子鏈[24]，其活性受到LRP調(diào)控。Dkk1通過與Wnt競爭結(jié)合LRP6，阻斷Wnt/β-catenin，從而抑制骨形成。研究證實(shí)血清Dkk1水平與骨密度呈負(fù)相關(guān)[25]，抑制Dkk1能促進(jìn)OB分化和骨形成[26]，防止全身骨量流失，敲除Dkk1基因有助于增加骨量提高BMD[27]。Fujita等[28]發(fā)現(xiàn)Dkk1能抑制OB分化和成熟，并上調(diào)OPG和RANKL的表達(dá)，可見Dkk1在平衡骨形成和骨吸收中起著重要作用。另一方面Dkk1的抑制作用與Aβ和tau蛋白過度磷酸化的神經(jīng)毒性都有關(guān)。在轉(zhuǎn)基因AD鼠腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)Aβ沉積會引起Dkk1表達(dá)和分泌增加，間接導(dǎo)致突觸丟失和神經(jīng)元細(xì)胞凋亡[29]。激活Wnt信號通路卻能減少β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1（Aβ Precursor Protein Cleaving Enzyme 1，BACE1）[30]，而Dkk1過表達(dá)能通過抑制Wnt信號通路引起tau蛋白過度磷酸化[31]。上述研究都證實(shí)Dkk1在腦內(nèi)高表達(dá)可以增加AD的風(fēng)險，提示Dkk1可能是OP和AD共有的危險因素。

1.2.3 核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Nuclear Transcription Factor Kappa B，NF-κB）信號通路 OB分泌OPG，破骨細(xì)胞（Osteoclast，OC）分泌RANK。RANK能與RANKL結(jié)合，激活OC分化。而OPG與RANK存在競爭性抑制，能與RANKL結(jié)合，進(jìn)而抑制OC分化與成熟。OPG基因敲除小鼠會出現(xiàn)早發(fā)型OP[32]，RANKL突變小鼠則表現(xiàn)為骨硬化癥[33]。已知NF-κB信號通路在炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用，長期暴露于炎性反應(yīng)環(huán)境下可以明顯激活NF-κB，抑制OB的功能及骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向OB定向分化的能力[34]。而該信號通路的激活也與NFTs和細(xì)胞外Aβ沉積有關(guān)。AD腦內(nèi)炎性因子增高會促進(jìn)淀粉樣蛋白前體（Amyloid Precursor Protein，APP）降解生成Aβ，Aβ激活NF-κB介導(dǎo)炎性因子表達(dá)，炎性因子再次作用于APP產(chǎn)生Aβ的惡性循環(huán)，這種級聯(lián)反應(yīng)在AD的發(fā)病中至關(guān)重要[35]。這就意味著抑制NF-κB激活能明顯減輕Aβ所致的炎性反應(yīng)，降低炎性因子對神經(jīng)元細(xì)胞的損害，同時減少NFTs和Aβ沉積。Li等[36]在大鼠骨髓單核細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Aβ對RANKL介導(dǎo)的OC生成并無作用，但能促進(jìn)骨吸收。在分子層面，Aβ可以增強(qiáng)NF-κB的活性，激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellular Regulated Protein，ERK）磷酸化并刺激鈣離子震蕩，引起破骨細(xì)胞活化T細(xì)胞核因子表達(dá)上調(diào)。上述研究證明激活NF-κB會導(dǎo)致OP和AD。

1.2.4 淀粉樣蛋白前體 體內(nèi)APP裂解后產(chǎn)生Aβ，當(dāng)Aβ透過血腦屏障發(fā)生轉(zhuǎn)運(yùn)障礙時，Aβ寡聚體形成、沉積，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，最終造成神經(jīng)功能障礙和細(xì)胞凋亡。此外，大量聚集的Aβ可以通過激活星形膠質(zhì)細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性因子，觸發(fā)神經(jīng)損傷通路，引起神經(jīng)毒性。體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)APP和Aβ能夠調(diào)節(jié)OC分化。Li等[37]活檢骨組織后發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，OP患者和去卵巢大鼠的Aβ42、APP在mRNA及蛋白表達(dá)方面都顯著增高，且與BMD呈負(fù)相關(guān)。APP主要位于骨細(xì)胞膜，而Aβ42除了出現(xiàn)在上述部位外，還沉積于細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞外基質(zhì)。Aβ42雖能有效增強(qiáng)OC的分化與激活，但并不影響后者的活性與數(shù)量。Tg2576鼠是基于調(diào)控朊病毒表達(dá)的一種瑞典APP基因突變小鼠，對OC的激活具有雙向調(diào)節(jié)作用。Cui等[38]在4月齡以下的Tg2576小鼠模型中發(fā)現(xiàn)Aβ寡聚體和晚期糖化終末產(chǎn)物受體（Receptor for Advanced Glycation End products，RAGE）會促進(jìn)OC生成。而在4月齡以上的Tg2576小鼠中RAGE增多卻減少了OC的形成和活性，主要是因?yàn)镽AGE是通過抑制RANKL誘導(dǎo)了OC生成。提示AD患者調(diào)節(jié)骨重建的潛在機(jī)制，提示APP/Aβ是AD與OP的共同特性。

1.3 用藥規(guī)律 臨床上主要以雙磷酸鹽類、降鈣素類、雌激素類來抑制骨吸收，同時中藥、體育運(yùn)動、戒煙、鈣劑和維生素D等支持療法也有助于改善OP。AD的治療方法多集中于防止Aβ生成或增加腦內(nèi)Aβ清除。治療藥物包括：膽堿酶抑制、興奮性氨基酸受體拮抗劑、抗氧化劑、腦代謝增強(qiáng)劑、中藥以及抗精神病藥物。目前尚無逆轉(zhuǎn)AD的藥物，只能改善癥狀和延緩病程。鑒于OP和AD在誘發(fā)因素和發(fā)病機(jī)制上的共性，研究者們開展了一系列對癥治療，中醫(yī)藥治療由于不良反應(yīng)少療效明顯。

目前臨床上約有33種中藥方劑用于治療OP，有效組分有黃酮類、木酚類、皂苷類及環(huán)烯醚萜苷類，作用機(jī)制包含Wnt/β-catenin、BMP/Smad、MAPK信號通路和RANKL/OPG系統(tǒng)[39]。在臺灣地區(qū)，獨(dú)活寄生湯和杜仲是最長用的方劑和單味藥[40]。研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)補(bǔ)腎中藥都能作用于骨代謝，例如淫羊藿、女貞子和補(bǔ)骨脂，將這3味中藥組成的方劑既能作用于成骨也能抗破骨，保護(hù)BMD[41]。Liu等[42]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿和女貞子的混合提取物能夠改善BMD，影響骨組織形態(tài)，整合下丘腦-垂體-性腺軸的激素水平，提高性激素受體的蛋白及mRNA表達(dá)。

Aβ引起的線粒體功能障礙是AD的一個重要特點(diǎn)。作為淫羊藿的活性組分，淫羊藿苷能夠促進(jìn)線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)細(xì)胞活性，減少Aβ25-35引起的細(xì)胞凋亡，降低海馬內(nèi)Aβ、老年斑、APP和BACE1水平，抑制Aβ生成及tau蛋白過度磷酸化，改善AD患者的空間學(xué)習(xí)能力和記憶力[43-45]。柴胡皂苷C則對Aβ及tau蛋白有著雙向作用，可以顯著抑制Aβ1-40、Aβ1-42釋放，加速神經(jīng)生長因子介導(dǎo)的神經(jīng)突生長及微管的集合，但并不影響B(tài)ACE1的活性和表達(dá)[46]。也有研究發(fā)現(xiàn)了芍藥苷的神經(jīng)保護(hù)作用，包括減少線粒體膜電位、促進(jìn)細(xì)胞色素C釋放、激活天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶3/9，從而減輕/恢復(fù)Aβ25-35對PC12細(xì)胞引起的損傷[47]。這些研究都給OP和AD的治療方法提供了嶄新的思路。

2 小結(jié)

目前對于OP與AD相關(guān)性的研究較少，又都集中于動物試驗(yàn)，缺乏大樣本的臨床流行病學(xué)研究。已經(jīng)證實(shí)，OP與AD的共同致病因素有高齡、女性、吸煙、酗酒、雌激素下降和維生素D水平[[48]]。共有的信號通路與相似的用藥規(guī)律也提示這2種疾病的相關(guān)性，然而OP與AD互為相關(guān)的作用途徑以及Aβ在激活OC中起到的作用仍是未知，還需通過試驗(yàn)和臨床研究進(jìn)一步加以闡述。

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