養(yǎng)心氏片治療心力衰竭臨床療效的Meta分析

鄭宇昕　李益萍　王肖龍

摘要目的：系統(tǒng)評價(jià)養(yǎng)心氏片治療心力衰竭的臨床療效。方法：檢索中國知網(wǎng)、VIP、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。篩選合格研究，進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，運(yùn)用異質(zhì)性檢驗(yàn)、Meta分析、敏感性分析等方法統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)。結(jié)果：納入6項(xiàng)研究，共計(jì)559例患者，文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；Meta分析結(jié)果顯示，與對照藥物比較，養(yǎng)心氏片能提高6分鐘步行距離[WMD=4997，95% CI：3322～6671，P<000001]，改善心功能[OR=250，95% CI：143～438，P=0001]，改善中醫(yī)癥狀（胸悶[WMD=-053，95% CI：-076～-031，P<000001]、心悸[WMD=-031，95% CI：-053～-008，P=0007]、乏力[WMD=-052，95% CI：-097～-006，P=003]、氣促[WMD=-045，95% CI：-088～-002，P=004]），但在改善左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）方面與常規(guī)治療藥物效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）。結(jié)論養(yǎng)心氏片較常規(guī)治療心力衰竭可進(jìn)一步提高臨床療效，上述結(jié)論仍需更多高質(zhì)量、大樣本量的論據(jù)加以論證。

關(guān)鍵詞養(yǎng)心氏片；心力衰竭；隨機(jī)對照試驗(yàn)；系統(tǒng)評價(jià)

Efficacy of Yangxinshi Pill in the Treatment of Heart Failure：A Metaanalysis

Zheng Yuxin， Li Yiping， Wang Xiaolong， Gao Junjie

（Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）

AbstractObjective：To evaluate the clinical curative effect of Yangxinshi Pill in the treatment of chronic heart failure with metaanalysis. Methods：CNKI， VIP， CBM， WanFang， PubMed and Cochrane Library were electronically searched to collect qualified researches for evaluation. The data was analyzed by the heterogeneity test， metaanalysis and sensitivity analysis. Results：Six randomized controlled trials （RCTs） involving 559 patients with poor general quality were included. Results of metaanalyses showed that compared with the control drug group， Yangxinshi Pill could significantly improve the efficacy of 6 minutes′ walk distance[WMD=4997， 95% CI （3322～6671）， P<000001]， cardiac function[OR=250， 95% CI （143～438）， P=0001]， traditional Chinese medicine （TCM） syndrome （chest tightness[WMD=-053， 95% CI （-076～-031）， P<000001]， palpitation[WMD=-031， 95% CI （-053～-008）， P=0007]， hypodynamic[WMD=-052， 95% CI （-097～-006）， P=003]， anhelation[WMD=-045， 95% CI （-088～-002）， P=004]）. There was no significant difference in left ventricular ejection fraction between two groups. Conclusion：Yangxinshi Pill is effective in the treatment of HF. However rigorously designed RCTs with large sample are still needed to support its clinical effectiveness.

Key WordsYangxinshi Pill； Heart failure； Randomized controlled trials； Systematic review

中圖分類號：R2895；R541文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.058

養(yǎng)心氏片由黃芪、靈芝、人參、黨參、丹參、葛根、生地黃、當(dāng)歸、淫羊藿、炙延胡索、山楂、炙甘草、黃連等中藥組成，具有補(bǔ)氣活血，溫腎通脈的功能?，F(xiàn)代藥理研究表明，養(yǎng)心氏片具有增強(qiáng)心肌攜氧能力，抗心肌缺血作用，能夠降低心肌耗氧量，使心輸出量及冠脈血流量增加，提高左心室射血分?jǐn)?shù)，顯著改善心力衰竭癥狀，增強(qiáng)心臟功能[1]。本研究旨在運(yùn)用Meta分析養(yǎng)心氏片治療心力衰竭的實(shí)際效果以及安全性，為臨床科學(xué)地運(yùn)用此藥提供可靠的循證依據(jù)。

1資料與方法

11文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)地搜索中國知網(wǎng)、VIP、萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥期刊數(shù)據(jù)網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)光盤數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane Library等在線數(shù)據(jù)庫。在檢索過程中所設(shè)置的檢索條件為各數(shù)據(jù)庫建庫最初建立到2017年12月的研究資料。文獻(xiàn)的發(fā)布種類以及語種并未設(shè)定限制。中文檢索詞有：養(yǎng)心氏片、心力衰竭、心力衰竭等。英文檢索詞有：Yangxinshi Pill、heart failure、chronic heart failure、HF等。

12納入標(biāo)準(zhǔn)

121研究類型分析的研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT），文種不限。

122研究對象研究對象為慢性心力衰竭患者，病例不受年齡、性別、病程及種族的限制。

123干預(yù)措施觀察組：使用養(yǎng)心氏片治療或常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用養(yǎng)心氏片；對照組：使用常規(guī)治療心力衰竭的藥物，如ACEI、βBlock、利尿劑、硝酸酯類等。治療時(shí)間≥4周。

124質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考吳泰相等[2]所提出的文獻(xiàn)評價(jià)原則和Cochrane Handbook 510的RCT標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，實(shí)際的內(nèi)容主要為：1）隨機(jī)方法；2）分配隱藏；3）盲法；4）數(shù)據(jù)完整性；5）選擇性的報(bào)告研究結(jié)果；6）其他偏倚來源。符合上述6條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)則納入充分的范疇，產(chǎn)生偏倚的概率最低，質(zhì)量為A級；上述1條描述不清楚的納入部分滿足的范疇，將其質(zhì)量評為B級；上述1條未清楚描述的或許存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，將其質(zhì)量評為C級。

13排除標(biāo)準(zhǔn)排除4周內(nèi)有過急性心肌梗死者、不穩(wěn)定性心絞痛者、心臟瓣膜病、心肌病和心包病，惡性腫瘤患者，肝腎功能不全者，非心臟疾患導(dǎo)致的原發(fā)性心力衰竭者。

14診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國際公認(rèn)的心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，中醫(yī)診斷及證型標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥治療充血性心力衰竭的臨床研究指導(dǎo)原則》[4]。

15資料提取2名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和閱讀分析，并根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)，排除不符合條件者。

16統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 530進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，需要分析的計(jì)數(shù)資料以相對危險(xiǎn)度（OR）來充當(dāng)其中的統(tǒng)計(jì)量，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD）來充當(dāng)其中的統(tǒng)計(jì)量。兩者都以95%置信區(qū)間表示。在分析的過程中使用χ2檢驗(yàn)探討統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性，α=01設(shè)定為顯著性水平；若P>01或I2<50%提示各研究間不存在顯著的異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型展開分析；若P≤01或I2>50%提示具有異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性的具體原因，或采用隨機(jī)效應(yīng)模型展開分析。采取森林圖來表示Meta分析的結(jié)果，并繪制漏斗圖根據(jù)其對稱性及分布情況判斷發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。

2結(jié)果

21文獻(xiàn)檢索結(jié)果在數(shù)據(jù)庫內(nèi)獲得有關(guān)文獻(xiàn)70篇，閱覽篇名以及摘要之后，剔除相同文獻(xiàn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共58篇；仔細(xì)閱覽剩余的12篇文章，其中篇名與文章存在矛盾的文獻(xiàn)2篇，缺乏納入以及排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)3篇，1篇文獻(xiàn)未獲得完整文章；最終實(shí)際納入6篇臨床研究文獻(xiàn)，都屬于中文文獻(xiàn)的范疇。見圖1。

22納入研究最終納入6篇臨床研究文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，都在我國境內(nèi)實(shí)施，實(shí)際參與試驗(yàn)的總病例數(shù)559例，觀察組有283例，對照組有276例，有1項(xiàng)研究觀察組單用養(yǎng)心氏片，1項(xiàng)研究觀察組聯(lián)用養(yǎng)心氏片的基礎(chǔ)上加用了曲美他嗪，余4項(xiàng)研究觀察組均為養(yǎng)心氏片加常規(guī)治療，治療時(shí)間最短的為4周，最長的為半年。治療開展之前都進(jìn)行了相關(guān)的基線分析，2組患者的年齡、性別以及病情嚴(yán)重程度等均有可比性，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

23納入文獻(xiàn)質(zhì)量全部研究均提及隨機(jī)，有4篇文獻(xiàn)交代了隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未提及或說明分配隱藏和盲法，未估算樣本量，文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為C級，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。納入研究的質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。

24臨床療效評價(jià)

2416 min步行距離有3項(xiàng)研究對6 min步行距離療效進(jìn)行了評價(jià)，異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=081，I2=0%），表明研究間不存在異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示與對照藥物比較，養(yǎng)心氏片可明顯提高心力衰竭患者6 min步行距離[WMD=4997，95% CI（3322～6671），P<000001]。見圖2。

242心功能NYHA分級有6項(xiàng)研究進(jìn)行了對心功能NYHA分級影響的評價(jià)，其中2項(xiàng)無法合并效應(yīng)量，余4項(xiàng)研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)（P=021，I2=33%），表明研究間異質(zhì)性不顯著，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果提示與對照藥物比較，養(yǎng)心氏片可提高心力衰竭患者心功能療效[WR=250，95% CI：143～438，P=0001]。該評價(jià)指標(biāo)倒漏斗圖顯示對稱性欠佳，代表其中存在發(fā)表偏倚的可能。見圖3。

243左心室射血分?jǐn)?shù)有4項(xiàng)研究進(jìn)行了養(yǎng)心氏片對左心室射血分?jǐn)?shù)影響的評價(jià)，分析發(fā)現(xiàn)4項(xiàng)研究間均存異質(zhì)性（P=00002，I2=85%），進(jìn)一步查找產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，進(jìn)行敏感性分析，排除樣本量較小和聯(lián)用其他藥物的研究后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)余下2項(xiàng)研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=046，I2=0%），因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，養(yǎng)心氏片對患者左心室射血分?jǐn)?shù)的影響與對照組藥物比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=105，95% CI（-108～318），P=034]。見圖5。

244中醫(yī)證候療效共納入3項(xiàng)研究進(jìn)行養(yǎng)心氏片對胸悶、心悸、乏力、氣促的療效評價(jià)，通過異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)各研究有明顯的異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示與對照組藥物比較，養(yǎng)心氏片能夠改善中醫(yī)證候（胸悶[WMD=-053，95% CI（-076～-031），P<000001]、心悸[WMD=-031，95% CI（-053～-008），P=0007]、乏力[WMD=-052，95% CI（-097～-006），P=003]、氣促[WMD=-045，95% CI（-088～-002），P=004]）。見圖6～9。

25安全性分析納入的6篇文獻(xiàn)中患者未出現(xiàn)明顯肝腎功能損害，2篇文獻(xiàn)描述了藥物的不良反應(yīng)，1篇出現(xiàn)1例皮膚瘙癢癥狀，2 d后自行好轉(zhuǎn)，繼續(xù)接受治療。1篇出現(xiàn)1例惡心、腹脹，1例口微干，不影響繼續(xù)服藥，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3討論

本次Meta分析廣泛搜集有關(guān)養(yǎng)心氏片治療心力衰竭的臨床RCT研究，通過RevMan軟件統(tǒng)計(jì)分析，望在養(yǎng)心氏片治療心力衰竭的有效性及安全性方面得出可靠結(jié)論，更好地指導(dǎo)臨床用藥。納入此次Meta分析的文獻(xiàn)均做了基線分析，在以下方面有所缺陷：1）所有研究均未估算樣本量，可能導(dǎo)致試驗(yàn)偏差，部分研究結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2）納入的文獻(xiàn)中有4項(xiàng)提及了RCT的隨機(jī)化方法，但還有2項(xiàng)未具體描述，所有研究均未提及分配隱藏方案，所以隨機(jī)的質(zhì)量可能偏低。3）所有研究均未采用盲法。4）納入研究僅有1篇描述是否有患者退出研究?？傮w文獻(xiàn)質(zhì)量低下。

心力衰竭的臨床癥狀屬于“心悸”“怔忡”“水腫”“痰飲”“喘證”“心痹”等范疇。病之本在于心腎陽氣虛衰，病之標(biāo)在于水濕、痰飲、瘀血。方中黃芪、黨參、靈芝、人參補(bǔ)氣健脾，丹參、當(dāng)歸、延胡素、地黃活血化瘀。此方方藥組成體現(xiàn)了以心論治的理論，運(yùn)用補(bǔ)氣藥，補(bǔ)氣生血，配伍活血化瘀藥，防止局部氣血瘀滯。兩者聯(lián)用，使得補(bǔ)心的效果更為顯著[1]。

我們對養(yǎng)心氏片治療心力衰竭的臨床療效進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)，結(jié)論表明，養(yǎng)心氏片可顯著延長6 min步行距離，改善心功能、中醫(yī)證候，但對LVEF無明顯影響，這可能與舒張性心力衰竭患者LVEF保留有關(guān)，因此單純采用LVEF無法全面評估患者心功能是否得到改善，還需檢測左心室收縮末容積（LVESV）、左心室舒張末容積（LVEDV）、左心室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、BNP、NTproBNP等相關(guān)指標(biāo)。此外，本研究納入的文獻(xiàn)中對遠(yuǎn)期療效的觀察較少，隨訪時(shí)間均偏短。LVEF納入研究間存在異質(zhì)性，經(jīng)過敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源可能與樣本量較小和聯(lián)用其他藥物有關(guān)，除此之外，推測可能與臨床措施具體實(shí)施也有相關(guān)性。本研究納入的試驗(yàn)較少，進(jìn)一步分析較為困難，這影響了整體結(jié)論的可靠性。納入的研究僅有3例出現(xiàn)皮膚瘙癢、惡心、腹脹、口干等癥狀，無因不良反應(yīng)終止試驗(yàn)者，提示養(yǎng)心氏片安全性較高。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果提示：養(yǎng)心氏片聯(lián)合ACEI、β受體阻滯劑、利尿劑、硝酸酯類等藥物優(yōu)于單純西藥常規(guī)治療，且安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用?，F(xiàn)有研究較局限，故養(yǎng)心氏片是否能改善長期預(yù)后、遠(yuǎn)期療效方面，需要展開更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床RCT研究加以驗(yàn)證，尤其是大樣本、多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，從而為臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

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（2018-05-14收稿責(zé)任編輯：楊覺雄）