丹梔逍遙散聯(lián)合Lucentis對新生血管性青光眼的臨床療效及血管通透因子和IL6的影響

黃繼琴　陳莉　楊順書

摘要目的：觀察玻璃體腔內(nèi)注射Lucentis聯(lián)合丹梔逍遙散口服治療新生血管性青光眼的臨床療效，并嘗試對相關(guān)機制進行分析。方法：選取2015年1月至2017年6月攀枝花市中心醫(yī)院收治的新生血管性青光眼患者56例（56眼），用隨機數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，每組28例（28眼），對照組予以玻璃體腔內(nèi)注射Lucentis治療，觀察組在此基礎(chǔ)上予丹梔逍遙散治療，并觀察治療前后和隨訪6個月后患者眼壓、視力、新生血管情況，并檢測血清中血管通透因子（VPF）及IL6水平，分析其療效差異。結(jié)果：治療后2組的眼壓、視力、新生血管情況均較治療前改善（P<005），且觀察組優(yōu)于對照組（P<005），且在隨訪6個月后，觀察組的眼壓、視力與新生血管情況仍優(yōu)于對照組（P<005），同時在對2組患者的VPF、IL6進行檢測發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后和隨訪6個月后的VPF、IL6水平均明顯低于對照組（P<005）。結(jié)論：丹梔逍遙散結(jié)合玻璃體腔內(nèi)注射Lucentis是治療新生血管性青光眼的有效治療方法，再結(jié)合中藥使用后，患者復(fù)發(fā)率更小，其作用機制可能與調(diào)控VPF、IL6的水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞丹梔逍遙散；新生血管性青光眼；血管通透因子；白細(xì)胞介素6；作用機制

Clinical Efficacy of Danzhi Xiaoyao Powder Combined with Lucentis on Neovascular Glaucoma and Effects on VPF and IL6

Huang Jiqin1， Chen Li2， Yan Shunshu1， Fang Yiwei1

（1 Department of Ophthalmology， Panzhihua City Central Hospital， Panzhihua 617067， China； 2 Department of Traditional Chinese Medicine， Panzhihua City Central Hospital， Panzhihua 617067， China）

AbstractObjective：To observe the clinical effects of intravitreal injection of Lucentis combined with Danzhi Xiaoyao Powder oral treatment of neovascular glaucoma， and try to analyze the related mechanism.Methods：A total of 56 cases of neovascular glaucoma （56 eyes） in panzhihua city central hospital from January 2015 to June 2017 were randomly divided into control group and treatment group， with 28 cases in each group.The control group received intravitreal injection of Lucentis for treatment， and the treatment group was added Danzhi Xiaoyao Powder.The visual acuity， intraocular pressure of two groups of patients with neovascularization were observed before and after treatment and after 6 months of followup， and the serum VPF and IL6 levels were observed.The differences of curative effect were analyzed.Results：After treatment， intraocular pressure， visual acuity， neovascularization of two groups were better than those before treatment （P<005）， and the treatment group was better than the control group （P<005）.After 6 months of followup， IOP and visual acuity and angiogenesis of the treatment group was better than that of the control group （P<005）.The VPF， IL6 of two groups were detected after treatment and after 6 months of followup， and the VPF IL6 was significantly lower than the control group， with statistical difference （P<005）.Conclusion：Danzhi Xiaoyao Powder combined with intravitreal injection of Lucentis is effective in the treatment of neovascular glaucoma.After combined use with traditional Chinese medicine， the recurrence rate is smaller， and it is worthy of clinical application.The effect of the mechanism may be related to the regulation of VPF and IL6 levels.

Key WordsDanzhi Xiaoyao Powder； Neovascular glaucoma； VPF； IL6； Mechanism of action

中圖分類號：R2894；R2767文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.020

新生血管性青光眼（Neovascular Glaucoma，NVG）是一種虹膜發(fā)生纖維血管膜紅變的繼發(fā)性青光眼，NVG的臨床表現(xiàn)多為眼壓升高、眼痛和視力下降，甚至可能出現(xiàn)視力喪失的嚴(yán)重后果。由于NVG的繼發(fā)性特點，這類患者多由于其他諸如視網(wǎng)膜血管阻塞性疾病或者糖尿病視網(wǎng)膜病變等，而無論是何種原發(fā)病繼發(fā)引起的NVG，其發(fā)病機制有一個共同點，缺血缺氧，缺血缺氧性病因引起視網(wǎng)膜大面積毛細(xì)血管出現(xiàn)無灌注區(qū)，進而聚集大量血管生長因子，逐漸形成代償性的新生血管，而進一步加重的缺血缺氧反應(yīng)又激活了機體內(nèi)炎性反應(yīng)遞質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞不同程度的聚集在眼部前節(jié)區(qū)，這些生物學(xué)因子隨著房水系統(tǒng)作用于虹膜和房角，新生成的血管進一步損害房角結(jié)構(gòu)和房水循環(huán)，導(dǎo)致了NVG的最終發(fā)病。目前NVG的治療主要以藥物治療如貝伐單抗、類固醇、抗β受體阻滯劑等或手術(shù)治療如睫狀體冷凝術(shù)、房水引流物術(shù)等[15]。然而單一的藥物或者單一的手術(shù)方式治療效果均難以令人滿意，除卻昂貴的醫(yī)療費用，難以控制的并發(fā)癥也大大影響了患者對NVG的治療積極性。中醫(yī)學(xué)中并沒有對NVG的直接描述，但是有“青盲”和“五風(fēng)內(nèi)障之青風(fēng)”的病名，細(xì)細(xì)分析下來NVG屬于這2個范疇，《針灸甲乙經(jīng)》中出現(xiàn)“青盲遠(yuǎn)視不明”和“青盲無所見”的描述，對其病因病機《秘傳眼科龍木論》曰“蠱久氣郁則熱勝，熱勝則肝之風(fēng)邪起矣”[67]，明確指出本病病機為氣郁化火，病位在肝，而丹梔逍遙散是典型的理氣瀉火，保肝明目的方藥，現(xiàn)探析丹梔逍遙散對NVG的臨床療效及機制。

1資料與方法

11一般資料選取2015年1月至2017年6月我院收治的新生血管性青光眼患者將56例（56眼），通過隨機數(shù)字表法將患者納入對照組及觀察組，每組28例（28眼），對照組中男17例，女11例，平均年齡（5132±841）歲；平均病程（546±135）個月。觀察組中男19例，女9例，平均年齡（5273±774）歲；平均病程（553±142）個月。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>005），具有可比性。

12診斷標(biāo)準(zhǔn)1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2013年人民衛(wèi)生出版社的《眼科學(xué)》第八版制定本研究的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考2012年版中國中醫(yī)藥出版社的《中醫(yī)眼科學(xué)》和1994年中管局的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于氣郁化火型青風(fēng)內(nèi)障的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)制定[810]。

13納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)氣郁化火型青風(fēng)內(nèi)障者；2）年齡為40～65歲者；3）裂隙燈顯微鏡下檢查可見虹膜新生血管，眼壓大于280 kPa（21 mmHg）者；4）患者經(jīng)院倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署知情同意書者。

14排除標(biāo)準(zhǔn)1）不符合本研究中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡小于45歲者大于65歲者；2）患有原發(fā)性青光眼、眼球萎縮、視網(wǎng)膜脫落、外傷或視力嚴(yán)重降低無感光者；3）曾行其他眼內(nèi)手術(shù)、視網(wǎng)膜手術(shù)、激光治療者；4）合并肝腎、心血管等臟器重大疾病、精神障礙、手術(shù)禁忌證者。

15脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）在治療期間出現(xiàn)藥物過敏或其他并發(fā)癥者；2）因故中途退出治療者；3）隨訪時失聯(lián)者。

16治療方法

1）對照組：對照組患者均以玻璃體腔內(nèi)注射Lucentis進行治療，在進行注射前使用布林佐胺滴眼液（H20100212，Alcon Laboratories）降低眼壓，左氧氟沙星滴眼液清潔眼球，術(shù)前1 h使用復(fù)方托吡卡胺滴眼液（Santen Pharmaceutical Co，H20110093）散瞳后，讓患者取仰臥位平躺于手術(shù)臺上，在常規(guī)消毒麻醉后使用開瞼器開瞼，使用1 mL注射器在睫狀體平坦部（角膜緣后35 mm）穿刺進入玻璃體，將Lucentis注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，S20110085）緩慢推入玻璃體腔內(nèi)，后將紅霉素眼膏均勻涂抹結(jié)膜囊，術(shù)后常規(guī)包眼。

2）觀察組：在對照組治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)辨證論治，配合丹梔逍遙散使用，具體方藥如下：炒梔子10 g、牡丹皮10 g、茯苓10 g、柴胡12 g、當(dāng)歸12 g、白芍12 g、白術(shù)12 g、薄荷3 g、生姜3 g、甘草6 g。加減：肝火盛者，加龍膽草、黃芩、；氣滯者，加郁金、香附、川芎；小便短赤者加車前子、蘆根；大便秘結(jié)者，加瓜蔞、大黃。水煎分早晚溫服，100 mL/次，1次/d，10次1個療程，療程結(jié)束時調(diào)整相關(guān)藥物配伍后繼續(xù)服藥，共治療1個月。

2組患者均在治療后進行6個月的隨訪。

17觀察指標(biāo)

171一般情況檢測1）新生血管檢查：使用裂隙燈顯微鏡觀察2組患者不同階段的虹膜新生血管情況，對其消退、萎縮等情況分別進行記錄。2）眼壓測量：2組患者分別在治療前、治療后和隨訪6個月后進行眼壓的測量，每次均使用相同的眼壓計進行3次測定后取平均值，以降低誤差。3）視力檢測：分別在治療前、治療后和隨訪6個月后，由同一個醫(yī)師進行視力的檢測。

172血液指標(biāo)檢測2組患者在治療前、后和6個月隨訪后，取清晨空腹靜脈血液5 mL，離心10 min后（2 000 r/min），取血清置于EP管內(nèi)放置于-20 ℃冰箱待測，使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）對血清內(nèi)的血管通透因子（VPF）、白細(xì)胞介素6進行檢測，根據(jù)酶標(biāo)儀（AMR100全自動酶標(biāo)分析儀）檢測出的A值及回歸曲線方程（y=ax2+bx+c）計算VPF、IL6的水平。（VPF、IL6的檢測操作嚴(yán)格按照ELISA檢測試劑盒說明進行，試劑盒均購自北京健平九星生物醫(yī)藥科技有限公司）。

18療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》和患者的一般情況進行制定。痊愈：無需使用降眼壓藥物，患者的眼壓小于280 kPa（21 mm Hg），角膜透明恢復(fù)情況良好，虹膜新生血管消退，視力恢復(fù)正常；顯效：仍需局部使用降眼壓藥物，眼壓控制在279～320 kPa（21～24 mmHg），角膜情況良好，虹膜新生血管基本消退，視力較治療前明顯改善；有效：需使用降眼壓藥物，眼壓控制在320～400 kPa（24～30 mmHg），虹膜新生血管減少，視力較治療前好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀改善不明顯或基本無改善，眼壓大于400 kPa（30 mmHg）。

19統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 170統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料用（±s）表示，計數(shù)資料使用χ2檢驗。組間比較用方差分析；組內(nèi)比較用t檢驗。以P<005為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

212組治療后臨床療效比較治療后，對照組的治療總有效率為8928%，觀察組的總有效率為9643%，觀察組優(yōu)于對照組（P<005）。見表1。

3討論

本研究結(jié)果顯示，丹梔逍遙散治療NVG的有效率大9643%，有效改善NVG患者的眼壓和視力，其療效分析從中醫(yī)學(xué)角度剖析中發(fā)現(xiàn)，《諸病源候論》記載“青盲者，謂眼本無異，瞳子青白分明，直不見物耳”，多只是對NVG最終的結(jié)果進行描述，而《龍樹菩提眼論·綠風(fēng)內(nèi)障》對青盲的癥狀進行的詳細(xì)的描述“若眼初覺患者，頭微旋，額角偏痛，連眼輪骨及鼻頰骨痛，眼澀，兼有花，睛時痛”，由于歷史科學(xué)技術(shù)的限制，中醫(yī)學(xué)并未能對青盲患者進行眼底的研究分析，明確其是否存在新生血管，然而這不影響古代醫(yī)家對青盲的病因病機進行歸納總結(jié)，《醫(yī)學(xué)綱目·通治眼病》中指出“青盲，皆由其元府閉塞，而神氣出入升降之通道不利”，由于各種病因如情志所傷，思慮過度等導(dǎo)致的氣郁化火，火動生風(fēng)，上擾于目；而肝主目，氣機不暢，肝陰無法上達(dá)以滋養(yǎng)目，目中脈絡(luò)不通，目失所養(yǎng)，日久青盲[1112]。丹梔逍遙散理氣解郁，瀉火保肝正是對癥治療這一氣郁化火病位在肝的良方，方中柴胡味辛苦微寒，辛開苦降，理氣解郁，疏肝明目，微寒瀉火，標(biāo)本皆治是以為君；牡丹皮、梔子清熱瀉火，《本草綱目》“牡丹皮，滋陰降火，解斑毒”，入肝經(jīng)滋肝陰降肝火，《神農(nóng)本草經(jīng)》“梔子，主五內(nèi)邪氣”，即心肝脾肺腎五臟邪氣皆可除，瀉肝本之火，助氣機調(diào)達(dá)；白術(shù)、茯苓和甘草，健脾養(yǎng)血，和肝明目，氣郁化火則氣機不暢，郁而致虛，血生氣，氣足推動力強，積郁自散，全方共奏理氣解郁，和肝明目之功[1213]。

研究表明，NVG的形成與血管通透因子（VPF）亦稱血管內(nèi)皮生長因子有密切關(guān)系，因為目前VPF是特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的高親結(jié)合型生長因子，使血管內(nèi)皮細(xì)胞處于增殖狀態(tài)，由于VPF可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞穿孔，促進了血管內(nèi)皮強促分裂素的分泌，進一步有道血管舒張增加血管通透性；同時由于VPF的生物學(xué)效應(yīng)特性，其上調(diào)細(xì)胞間粘附分子21的表達(dá)，增加了新生血管中的炎性反應(yīng)，加重眼內(nèi)的病理改變。生理條件下VPF處于低表達(dá)水平，而在缺血缺氧組織中，氧濃度起到了關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，當(dāng)氧濃度過低時會誘導(dǎo)VPF mRNA的表達(dá)成幾十倍迅速增加，啟動轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機制后，不斷增加的炎性反應(yīng)遞質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)等均使VPF達(dá)到一個高表達(dá)水平，有研究顯示高表達(dá)的VPF促進微血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂增殖，加速新生血管的形成[1416]。而在NVG的炎性反應(yīng)遞質(zhì)中以存在微血管系統(tǒng)的IL6（炎前細(xì)胞因子）為多見，因為在生理狀態(tài)下，眼部血管并沒有增生效應(yīng)，IL6的表達(dá)處于靜止?fàn)顟B(tài)，而當(dāng)這一平衡被打破的時候，由于增殖和炎性反應(yīng)的相互作用，IL6表達(dá)上調(diào)，作用于以淋巴細(xì)胞為主的房水中，刺激造血細(xì)胞的生長與分化[1719]。本研究結(jié)果顯示，丹梔逍遙散治療NVG后VPF和IL6的表達(dá)顯著下調(diào)，并且隨訪后VPF和IL6的表達(dá)較對照組隨訪后低，說明丹梔逍遙散對NVG不僅有近期療效，遠(yuǎn)期療效的穩(wěn)定性也較高。

本研究，我們發(fā)現(xiàn)丹梔逍遙散對NVG患者臨床癥狀的改善作用明顯，且從近期和遠(yuǎn)期療效看均能有效下調(diào)VPF和IL6的表達(dá)，有研究顯示VPF和IL6的分泌關(guān)系正相關(guān)，相互作用，共同參與了NVG的病理生理過程[20]。本研究在丹梔逍遙散結(jié)合玻璃體腔內(nèi)注射Lucentis治療NVG中發(fā)現(xiàn)，在結(jié)合丹梔逍遙散這一中藥使用后，患者復(fù)發(fā)率更小。

參考文獻(xiàn)

[1]楚啟萌，具爾提·阿不都卡地爾.抗血管內(nèi)皮生長因子藥物在新生血管性青光眼治療中的應(yīng)用[J].國際眼科雜志，2016，8（1）：6365.

[2]龔玉靜，郝燕燕.睫狀體光凝聯(lián)合玻璃體腔內(nèi)注射Avastin治療新生血管性青光眼的臨床觀察[J].鄭州大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2011，46（6）：937939.

[3]孔德銘，崔巍.新生血管性青光眼的治療進展[J].國際眼科雜志，2011，11（12）：21312133.

[4]Alsmman AH，Radwan G，Elagouz M，et al.The efficacy of Alahmady ring implantation in the management of neovascular glaucoma[J].Clin Ophthalmol，2017，11：541548.

[5]Yokota S，Takihara Y，Takamura Y，et al.Circumpapillary retinal nerve fiber layer thickness，anterior lamina cribrosa depth，and lamina cribrosa thickness in neovascular glaucoma secondary to proliferative diabetic retinopathy：a crosssectional study[J].BMC Ophthalmol，2017，17（1）：57.

[6]李春艷.中醫(yī)治療新生血管性青光眼的療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2012，31（7）：30.

[7]閆希冬，李鵬，齊霞.中西醫(yī)結(jié)合治療新生血管性青光眼[J].國際眼科雜志，2012，12（9）：17071710.

[8]趙堪興，楊培增.眼科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：7173.

[9]彭清華.中醫(yī)眼科學(xué)[M].北京：中國中醫(yī)藥出版社，2012：8285.

[10]楊慶新.中醫(yī)辨證論治慢性單純性青光眼的臨床療效觀察[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，24（4）：4748.

[11]張殷建，李潔，吳永明，等.中醫(yī)辨證論治對慢性單純性青光眼臨床療效的干預(yù)研究[J].甘肅中醫(yī)，2007，20（8）：2627.

[12]陳向東，蔡婭仙，孫淑銘，等.丹梔逍遙散加減聯(lián)合手術(shù)治療惡性青光眼13例療效觀察[J].湖南中醫(yī)雜志，2016，32（6）：7879.

[13]王斌，呂頌誼.丹梔逍遙散加味治療肝郁氣滯型青光眼60例臨床觀察[J].浙江中醫(yī)雜志，2014，49（4）：263.