基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)分析的慢性心力衰竭血瘀證診斷模型研究

王娟 趙慧輝 陳建新 羅良濤　李雪麗　王金平　劉俊杰　王偉

摘要 目的：應(yīng)用多元數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)挖掘方法構(gòu)建慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）患者血瘀證基于多系統(tǒng)理化指標(biāo)信息的診斷模型，探索與慢性心力衰竭患者血瘀證相關(guān)的理化指標(biāo)信息的組合模式及其生物學(xué)意義。方法：選取2010年3月至2011年8月四川省成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院和浙江省杭州市中醫(yī)院收治的CHF患者100例，分為觀察組（血瘀證患者組）和對照組（非血瘀證患者組），其中觀察組37例，對照組57例。觀察組為進(jìn)行臨床流行病學(xué)調(diào)查，收集患者四診信息和生物樣本進(jìn)行多系統(tǒng)理化指標(biāo)的檢測分析。在分析差異指標(biāo)基礎(chǔ)上，綜合應(yīng)用回歸方法及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)挖掘方法進(jìn)行數(shù)據(jù)模型建設(shè)，從而形成慢性心力衰竭血瘀證患者的多系統(tǒng)理化指標(biāo)診斷模型。結(jié)果：本研究共納入100例心力衰竭患者，其中血瘀證患者占37%。應(yīng)用上述方法篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的多系統(tǒng)理化指標(biāo)信息20項(xiàng)，按照條目的顯著性順序依次進(jìn)入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)挖掘模型，顯示篩選指標(biāo)的建模準(zhǔn)確率為75.4%，測試樣本的準(zhǔn)確率達(dá)到82.4%。結(jié)論：神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)挖掘方法可以用于臨床理化指標(biāo)信息數(shù)據(jù)進(jìn)行CHF患者血瘀證的建模分析，與血瘀者密切相關(guān)的多系統(tǒng)理化指標(biāo)信息也為進(jìn)一步了解心力衰竭血瘀證的病理生理機(jī)制提供了參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞 慢性心力衰竭；血瘀證；診斷模式；數(shù)據(jù)挖掘

Abstract Objective：To construct the diagnosis model of chronic heart failure （CHF） patients with blood stasis syndrome based on multi-system physical and chemical index information by multiple data statistics tools and neural network mining methods，and to explore the biological significance of the physical and chemical index information related to the blood stasis syndrome of chronic heart failure patients.Methods：Clinical epidemiological investigation of 100 patients with CHF treated in Chengdu Integrated TCM & Western Medical Hospital and Hangzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from March 2010 to August 2011 was conducted，and the four diagnosis information of the patients was collected.The physical and chemical indexes of the biological samples were also detected and analyzed.On the basis of analysis of difference index，the regression method and the neural network data mining method were used to analyze the data to form the multi-system physical and chemical index diagnosis model of the patients with chronic heart failure and blood stasis syndrome.Results：The study included 100 patients with heart failure，of which 37% were patients with blood stasis syndrome.The above method was used to screen out 20 items of multi-system physical and chemical index，and the data mining model of the neural network was conducted according to the order of significance of the items.The accuracy of the model was 75.4%，and the accuracy of the test sample was 82.4%.Conclusion：The neural network data mining method can be used in the modeling and analysis of CHF patients with the blood stasis syndrome based on clinical physical and chemical information data.The multi-system physical and chemical information closely related to blood stasis also provide reference for further understanding of pathophysiological mechanism of chronic heart failure and blood stasis syndrome.

Key Words Chronic heart failure； Blood stasis syndrome； Diagnostic mode； Neural network analysis

中圖分類號：R285文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.09.006

慢性心力衰竭作為各種心臟病的終末結(jié)局，發(fā)病率逐年升高，已成為世界公認(rèn)的衛(wèi)生難題[1]。血瘀證一直以來被視為多種心血管疾病的主要證候，活血化瘀法也被廣泛應(yīng)用于中醫(yī)臨床治療心血管疾病中[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭的主要病機(jī)為“心氣虛-血瘀-水停-心虛加重”的過程，血瘀證在整個(gè)疾病發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色。關(guān)于血瘀證相關(guān)的概念，中醫(yī)學(xué)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就有“血脈凝泣”“惡血”“凝血”“衄血”等描述。[3]近些年來，陳可冀、李連達(dá)兩位院士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)較早系統(tǒng)的闡釋了血瘀證的科學(xué)內(nèi)涵，為心腦血管病以活血化瘀為主和向其他學(xué)科輻射治療奠定了理論基礎(chǔ)，關(guān)于血瘀證各層面的生物學(xué)基礎(chǔ)研究也日漸引起眾多學(xué)者關(guān)注[4]?，F(xiàn)代研究表明，不同疾病同一證候生物學(xué)指標(biāo)呈現(xiàn)類似的變化特征，可作為證候客觀化研究的有力補(bǔ)充[5]。多元數(shù)據(jù)挖掘方法重視海量指標(biāo)間的相互作用并充分考慮到中醫(yī)證候復(fù)雜性特點(diǎn)，在中醫(yī)證候研究中扮演越來越重要的角色[6]。如何結(jié)合醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展，充分運(yùn)用中醫(yī)宏觀辨證思想，應(yīng)用多種數(shù)據(jù)挖掘工具，篩選不同系統(tǒng)和層次的指標(biāo)信息以揭示慢性心力衰竭血瘀證的病理生理基礎(chǔ)是值得探究的問題。本研究將在深入分析CHF血瘀證患者臨床資料與多系統(tǒng)理化指標(biāo)間的內(nèi)在聯(lián)系的基礎(chǔ)上，采用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)挖掘方法構(gòu)建基于多系統(tǒng)理化指標(biāo)的CHF血瘀證模型，以期為后續(xù)中醫(yī)證候研究提供了客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年3月至2011年8月四川省成都市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院和浙江省杭州市中醫(yī)院收治的CHF患者100例，其中男62例，女38例，年齡42～83歲，平均年齡（63.4±3.43）歲。其中原發(fā)病為冠心病的60例，高血壓性心臟病50例，擴(kuò)張性心肌病12例，其他類型的心臟病8例。納入的CHF患者經(jīng)中醫(yī)辨證后觀察組37例，對照組57例。2組患者在性別、年齡、病程分布等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者心功能分級參照美國紐約心臟病協(xié)會的標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅰ級患者6例，Ⅱ級28例，Ⅲ級46例，Ⅳ級20例。所有CHF患者的診斷均參考2005年ACC/AHA公布的慢性心力衰竭診斷治療指南。血瘀證診斷參照1986年中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會活血化瘀專業(yè)委員會制定的標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）上述醫(yī)院收治住院的CHF患者；2）年齡在40～85歲之間；3）自愿簽訂知情同意書；4）符合CHF疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并嚴(yán)重心律失常伴有血流動(dòng)力學(xué)改變者；血象升高，并發(fā)感染者；胸片提示有片狀陰影；合并嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤者；妊娠或哺乳期婦女；精神病、傳染病患者等不適宜納入研究的患者。

1.5 研究方法

1.5.1 臨床信息采集 符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者入組時(shí)全面采集其四診信息，填寫CHF臨床信息采集表并判別中醫(yī)證候。

1.5.2 指標(biāo)檢測流程 待測指標(biāo)血樣來源于CHF患者空腹肘靜脈血（除心電圖、超聲心動(dòng)圖外）。采血時(shí)間統(tǒng)一規(guī)定為患者入組后第2 d清晨，由專業(yè)人員完成，采血時(shí)分別使用無添加管（5 mL）、EDTA抗凝管（8 mL）、枸掾酸抗凝管（3 mL），采血后從EDTA抗凝管中另取2 mL L抗凝血待測，其余管在4 ℃條件下超速離心15 min（轉(zhuǎn)速3 000 r/min），分別留取血清和血漿樣品凍存在-20 ℃和-80 ℃冰箱待測。

1.6 待檢的理化指標(biāo) 1）血常規(guī)指標(biāo)；2）肝、腎功能、脂類代謝指標(biāo)、電解質(zhì)指標(biāo)；3）甲狀腺功能；4）心肌酶譜指標(biāo)；5）特異性標(biāo)志物HSECRP、C3、NT-pro BNP；6）超聲心動(dòng)和心電圖指標(biāo)等共計(jì)69項(xiàng)指標(biāo)。

1.7 數(shù)據(jù)挖掘和建模 采用SPSS 20.0軟件中神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)多層感知器（MLP）程序?qū)Y選出的CHF血瘀證相關(guān)的理化指標(biāo)進(jìn)行模型構(gòu)建。

1.8 質(zhì)量控制 課題組對所有參與研究的醫(yī)師進(jìn)行了統(tǒng)一培訓(xùn)并考核，全程進(jìn)行質(zhì)量控制，并開展了小范圍的預(yù)調(diào)查以幫助醫(yī)師形成較好的一致性。在此基礎(chǔ)上，每位患者的中醫(yī)辨證工作由副主任醫(yī)師以上職稱、臨床工作經(jīng)驗(yàn)5年以上的3名醫(yī)生獨(dú)立完成。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用二值Logistic回歸分析進(jìn)行二值變量多因素分析，方法選用向后逐步法（Backward：Wald），變量進(jìn)入回歸模型的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05，剔除水準(zhǔn)為0.10，進(jìn)一步篩選指標(biāo)用于特征模式的構(gòu)建。

2 結(jié)果

2.1 觀察組理化指標(biāo)t檢驗(yàn)結(jié)果 1）血常規(guī)指標(biāo)中淋巴細(xì)胞（LYMPH）、淋巴細(xì)胞比率（LYMPH1%）、紅細(xì)胞壓積（HCT）降低，而血小板分布寬度（PDW）升高；2）肝腎功、電解質(zhì)指標(biāo)中氯（CL）降低；3）甲狀腺激素水平指標(biāo)中三碘甲狀原氨酸總T3（TT3）降低；4）免疫指標(biāo)中補(bǔ)體C3升高；5）心電圖和心動(dòng)超聲指標(biāo)中左室后壁厚度（LVPWD）降低，二尖瓣口舒張?jiān)缙谘鞣逯担∕RSE）升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 血瘀證患者理化指標(biāo)Logistic回歸分析結(jié)果 Logistic回歸分析結(jié)果以理化指標(biāo)信息為自變量，血瘀證為因變量，共篩選出15項(xiàng)指標(biāo)與CHF血瘀證相關(guān)。血常規(guī)指標(biāo)中中性粒細(xì)胞（NEUT）、中性粒細(xì)胞比率（NEUTL）、單核細(xì)胞（MONO）、血小板（PLT）、HCT，電解質(zhì)指標(biāo)中鈉（NA）、氯（CL）、鎂（MG），肝腎功指標(biāo)中肌酸（Cr）、C3、堿性磷酸酶（ALP）、腺苷酸氨酶（ADA）、總蛋白（TP），甲狀腺激素水平指標(biāo)中TT3，心動(dòng)超聲指標(biāo)中LVPWD等進(jìn)入模型。見表2。

2.3 血瘀證患者理化指標(biāo)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模結(jié)果 整合上述與血瘀證相關(guān)的20項(xiàng)指標(biāo)，進(jìn)行神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)多層感知器（MLP）建模分析，反復(fù)驗(yàn)證達(dá)到較為穩(wěn)定的狀態(tài)，訓(xùn)練樣本的準(zhǔn)確率為75.4%，測試樣本的準(zhǔn)確率為82.4%，如圖1所示。進(jìn)一步分析構(gòu)建模型中各指標(biāo)與血瘀證的相關(guān)性，與血瘀證的相關(guān)性依次為TP、NEUTL、MONO等。見圖2。

3 討論

CHF為多種心臟功能或器質(zhì)性疾病導(dǎo)致心室受損泵血或充盈功能低下，進(jìn)而發(fā)展為以呼吸困難、乏力和體液潴留為主要癥狀的臨床綜合征，心室重構(gòu)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活等復(fù)雜機(jī)制參與其中[8]。臨床實(shí)踐證明中醫(yī)藥干預(yù)CHF療效確切，尤其在改善患者生命質(zhì)量、減少中西藥用藥不良反應(yīng)等方面顯示出巨大優(yōu)勢。同時(shí)，對于CHF中醫(yī)證候的研究一直以來備受關(guān)注、表征組學(xué)、生物信息學(xué)等相關(guān)學(xué)科的應(yīng)用也揭示了證候不僅是疾病過程中病因病機(jī)的綜合反映，其生物學(xué)指標(biāo)間相互作用、相互影響的動(dòng)態(tài)變化信息，必然能夠?qū)⒆C候生物學(xué)基礎(chǔ)更加全面、真實(shí)的呈現(xiàn)出來。目前，血瘀證作為CHF的重要證候之一，其生物學(xué)研究結(jié)果表明心臟功能及結(jié)構(gòu)受損、心臟電生理變化、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂及炎性反應(yīng)等環(huán)節(jié)作用其中，隨證候演變和進(jìn)展表現(xiàn)出一定的規(guī)律性[9]。因此，本研究在聯(lián)合運(yùn)用t檢驗(yàn)和Logistic回歸方法尋找與CHF血瘀證患者密切相關(guān)的理化指標(biāo)群的基礎(chǔ)上，用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)MLP方法構(gòu)建血瘀證的診斷模型，進(jìn)一步探討與CHF血瘀證相關(guān)的理化指標(biāo)群的生物學(xué)意義。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，心主神明，為君主之官，心力衰竭是由于心病日久影響到全身的氣血陰陽及其他臟器功能，出現(xiàn)的臟腑功能衰竭。研究結(jié)果顯示血瘀證患者炎性改變依然是CHF血瘀證患者重要的生物學(xué)基礎(chǔ)之一。Val-HeFT前期的研究[10-11]也表明，升高的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和降低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與CHF病變程度有關(guān)，晚期更為明顯。血瘀證患者與健康者血常規(guī)指標(biāo)的比較分析研究[12]顯示平均紅細(xì)胞體積、紅細(xì)胞體積分配寬度、平均血小板體積及血小板體積分配寬度四項(xiàng)指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且聯(lián)合檢測陽性率高，可用于血瘀證的篩選與診斷。本研究中的PDW在血瘀證患者中顯示出較高的診斷意義，PLT指標(biāo)的變化也反映了CHF血瘀證患者依然存在血小板功能障礙及血液流變學(xué)的改變。此外，酶譜和總蛋白的變化反映出血瘀證患者體內(nèi)存在肝功損傷的傾向；肌酐水平升高反映了腎功能受損的趨勢，而CL、NA、MG等多種電解質(zhì)紊亂和補(bǔ)體功能失調(diào)也是血瘀證患者生物學(xué)變化之一。CHF血瘀證患者中出現(xiàn)甲狀腺功能下降的機(jī)制尚未明確。有報(bào)道稱其可能為患者體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌激素激活，導(dǎo)致T4轉(zhuǎn)化為T3減少；應(yīng)激缺氧及心肌損害使組織利用T3增加；組織缺氧使外周T4脫碘途徑發(fā)生改變，由5′-位脫碘轉(zhuǎn)化為5位脫碘，導(dǎo)致無活性的rT3生成增加等[13]。CHF患者較常出現(xiàn)組織缺氧、胃腸瘀血、進(jìn)食少，營養(yǎng)物質(zhì)匱乏等都會引起CHF患者甲狀腺激素合成與代謝發(fā)生障礙[14]。超聲心動(dòng)主要根據(jù)二尖瓣口血流參數(shù)來評估左室舒張功能，其中A峰/E峰（A/E）可作為CHF不同中醫(yī)辨證分型的重要依據(jù)[15]。本研究中CHF患者超聲心動(dòng)數(shù)據(jù)中A峰、E峰以及左室后壁厚度的變化表明CHF血瘀證患者大多伴有左室舒張功能的障礙。

在方法學(xué)方面，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)作為常用的非線性的數(shù)據(jù)建模工具被廣泛的應(yīng)用與復(fù)雜模型構(gòu)建中，通過神經(jīng)元節(jié)點(diǎn)之間的連接賦予權(quán)重，并在訓(xùn)練算法迭代過程中不斷調(diào)整，降低誤差并提升預(yù)測精度[16]。其中多層感知器（MLP）模型采用前饋結(jié)構(gòu)將數(shù)據(jù)拆分成訓(xùn)練集、測試集、驗(yàn)證集，有助于發(fā)現(xiàn)復(fù)雜關(guān)系[17]。訓(xùn)練集用來預(yù)估網(wǎng)絡(luò)參數(shù)，測試集可以防止過度訓(xùn)練，驗(yàn)證樣本用來評估最終網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)因變量是連續(xù)型數(shù)據(jù)時(shí)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測的連續(xù)值為輸入數(shù)據(jù)的連續(xù)函數(shù)；當(dāng)因變量是分類型數(shù)據(jù)時(shí)，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)將會根據(jù)數(shù)據(jù)將記錄劃分為最適合的類別，因此在處理中醫(yī)復(fù)雜數(shù)據(jù)方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢。研究表明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法在Logistic回歸的變量獨(dú)立性的假設(shè)不滿足時(shí)，優(yōu)于Logistic回歸[18]。因此，本研究在運(yùn)用t檢驗(yàn)和Logistic回歸分析后，進(jìn)一步對與CHF血瘀證相關(guān)的理化指標(biāo)群進(jìn)行了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的建模處理，在測試集和預(yù)測樣本中都得到了較高的準(zhǔn)確率。

中醫(yī)證候數(shù)據(jù)之間往往交相關(guān)聯(lián)，知識集約程度高，信息量巨大，因此在證候的生物學(xué)信息挖掘過程中，需要多種方法互參互證才能更好地揭示證候本質(zhì)。本研究的臨床數(shù)據(jù)以CHF血瘀證患者為例，來源相對單一，結(jié)果在一定程度上能夠說明證候是疾病某一階段各層面生物學(xué)信息的綜合概括。同時(shí)，研究也揭示了CHF血瘀證的診斷和判定并不僅局限于血液流變學(xué)的異常，可能是神經(jīng)內(nèi)分泌因素、炎性反應(yīng)因素等體內(nèi)多系統(tǒng)相互影響的結(jié)果。在今后研究中，將納入更廣泛的病例，進(jìn)一步獲得更為精準(zhǔn)的結(jié)論，為CHF的中醫(yī)藥防治提供更多參考依據(jù)。

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（2018-06-29收稿 責(zé)任編輯：張文婷）