抗菌藥物耐藥負擔研究測算方法現(xiàn)狀與分析

海沙爾江·吾守爾 魏國旭 管曉東 史錄文

中圖分類號 R181.2+2 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）09-1176-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.09.06

摘 要 目的：了解抗菌藥物耐藥負擔研究測算方法現(xiàn)狀并進行分析，為我國開展抗菌藥物耐藥經(jīng)濟負擔研究提供方法學文獻支持。方法：計算機檢索PubMed、ProQuest Health & Medical Complete、Springer等數(shù)據(jù)庫，梳理相關(guān)研究并分析目前國外常用抗菌藥物耐藥負擔測算方法以及注意事項。結(jié)果與結(jié)論：抗菌藥物耐藥負擔一般通過耐藥發(fā)生數(shù)（率）、耐藥致死數(shù)、額外床日數(shù)以及耐藥經(jīng)濟負擔幾個方面來衡量，在測算過程中需要注意研究角度的確定、結(jié)局指標的定義、感染前住院時間的控制、對照組的選擇、疾病嚴重程度的調(diào)整及計算時間點、感染發(fā)生時間的計算、成本的界定以及耐藥經(jīng)濟負擔的計算范圍。后續(xù)研究應該著眼于從全社會角度進行抗菌藥物耐藥負擔的測算，為決策者進一步控制耐藥發(fā)展提供可以參考的基線數(shù)據(jù)證據(jù)。

關(guān)鍵詞 抗菌藥物；耐藥負擔；測算方法；現(xiàn)狀

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate and analyze the situation of measurement method for antimicrobial resistance （AMR） burden research， in order to provide methodology literature support for conducting AMR burden research in China. METHODS： Retrieved from PubMed， ProQuest Health & Medical Complete， Springer datebase， related researches were summarized， and foreign calculation method of resistance burden of commonly used antimicrobial and matters of attention were analyzed. RESULTS & CONCLUSIONS： AMR burden is usually evaluated using indicators like the number of resistant incidents， deaths due to AMR， excess length of stay and economic burden of AMR. The issues needed to be considered during calculating the burden included the perspective， definition of the outcome indicator， controlling the length of stay before infection， selection of control group， adjustment for severity of illness， time point calculation， calculation of onset time of infection， definition of the cost and scale of the economic burden. Future studies needs to be focused on a social perspective to estimate the burden of AMR， so as to provide baseline data evidence for decision makers to further control the resistance.

KEYWORDS Antimicrobial agents； Burden of resistance； Measurement method； Situation

抗菌藥物耐藥問題已成為全球關(guān)注的焦點，也是當今世界面臨的最緊迫的公共衛(wèi)生問題之一[1]?？咕幬锬退帟黾踊颊吒腥撅L險，延長患者臨床癥狀恢復時間，增加患者住院時間，并增加醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)的成本。從經(jīng)濟學角度講，多重耐藥感染的治療管理意味著醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)成本的持續(xù)增長。不同國家和地區(qū)的抗菌藥物耐藥比例不同，所導致的抗菌藥物負擔也不盡相同。合理準確地測算抗菌藥物耐藥負擔，不僅可以幫助決策者合理分配衛(wèi)生資源，還可以幫助醫(yī)務人員更好地理解并執(zhí)行相應的感染管理項目[2]；此外，耐藥負擔的測算同樣有助于刺激醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)致力于研發(fā)新的抗菌藥物，并為跨國合作共同應對抗菌藥物耐藥性問題提供基礎。作為全球性問題，近年來高收入國家對本國家或地區(qū)的抗菌藥物耐藥負擔研究較多，然而中、低收入國家對此方面的研究仍存在大量空白。我國目前針對抗菌藥物耐藥負擔的研究大都局限在個體醫(yī)院層面，樣本量小且不具備外推性。因此，筆者查閱PubMed、ProQuest Health & Medical Complete、Springer等數(shù)據(jù)庫，檢索策略為“Antibacterial resistance”+“Burden”和“Antimicrobial resistance”+“Burden”以及“Antibiotic resistance”+“Burden”，了解抗菌藥物耐藥負擔研究測算方法現(xiàn)狀并進行分析，為我國開展抗菌藥物耐藥經(jīng)濟負擔研究提供文獻支持。

1 抗菌藥物耐藥負擔測算指標及方法

由于抗菌藥物耐藥并不是一種疾病診斷，而是疾病進展過程中的一個中間狀態(tài)，所以耐藥負擔的測算也不同于傳統(tǒng)的疾病負擔測算。通常來講，抗菌藥物耐藥負擔的測算是在通過控制混雜因素的前提下，對比耐藥菌感染患者與敏感菌感染患者的結(jié)局指標，以結(jié)局指標差值作為耐藥這種暴露因素的影響[1]。衡量抗菌藥物耐藥影響經(jīng)常從耐藥發(fā)生數(shù)（率）、耐藥致死數(shù)、耐藥導致額外床日數(shù)，以及耐藥經(jīng)濟負擔的角度進行。其中，前3個指標除了用來解釋耐藥對臨床結(jié)局的影響外，還是進行耐藥經(jīng)濟負擔測算的必要參數(shù)[3]。鑒于測算疾病負擔需要確定研究角度，筆者將從醫(yī)院角度介紹如何測算抗菌藥物耐藥負擔。

1.1 耐藥發(fā)生數(shù)（率）

耐藥發(fā)生數(shù)（率）指在一段時間內(nèi)，總體人群中耐藥發(fā)生的例數(shù)（頻率）。通常來講，每個國家都有耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡，各國的區(qū)別在于全覆蓋還是抽樣監(jiān)測，對于全覆蓋的耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡而言，耐藥發(fā)生數(shù)可以直接從監(jiān)測網(wǎng)絡中獲取，如英國的耐藥監(jiān)測系統(tǒng)[4]；對于其他以抽樣監(jiān)測為主的國家，耐藥發(fā)生數(shù)可以通過監(jiān)測網(wǎng)絡中樣本醫(yī)院的床位數(shù)及耐藥發(fā)生數(shù)，利用準二項分布的廣義線性模型，代入上述樣本醫(yī)院參數(shù)，得出耐藥發(fā)生比例，乘以國家或地區(qū)的總醫(yī)院床位數(shù)，計算出耐藥發(fā)生數(shù)。

1.2 耐藥致死數(shù)

耐藥致死數(shù)指歸屬于耐藥導致死亡的例數(shù)，是衡量耐藥負擔，尤其是耐藥對臨床結(jié)果影響的一個重要指標。針對諸如耐藥致死數(shù)等耐藥暴露因素的結(jié)局指標，根據(jù)所依據(jù)理論的區(qū)別，有兩種不同的測算方法。

1.2.1 基于需暴露數(shù)的測算 Bender R等[5]的研究于2002年在需治療人數(shù)（Number needed to treat，NNT）的基礎上提出了“需暴露數(shù)”（Number needed to be exposed，NNE），用以區(qū)分流行病學研究中針對暴露結(jié)局方向的描述。De Kraker ME等[6]的研究由此推導出了計算耐藥致死數(shù)的公式，并在測算歐盟地區(qū)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）以及耐第三代頭孢菌素大腸埃希菌的經(jīng)濟負擔時進行了應用，公式（1）用來計算耐藥致死數(shù)。

公式（1）中，#Deaths：耐藥致死數(shù)；BSI：血流感染例數(shù)；P0：對照組死亡比例；aOR：死亡率的調(diào)整比值比。

這種測算方法適用于有前期臨床指標基礎的研究，即前期通過前瞻性或回顧性對照研究獲得包括aOR及P0在內(nèi)的參數(shù)值。耐藥致死數(shù)和額外床日數(shù)的置信區(qū)間可以通過利用有限樣本多次重復抽樣的參數(shù)Bootstrapping算法進行迭代計算得出。

1.2.2 多狀態(tài)模型 多狀態(tài)模型（Multistate model）是一類用以描述疾病進程的模型。對于特定的患者群體，在定義隨時間變化的不同疾病進展狀態(tài)后，通過計算不同疾病狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸風險來更加準確地描述隨時間變化的結(jié)局事件[7]。具體計算方法為利用非參數(shù)Aalen-Johansen統(tǒng)計量計算不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸概率，進而利用轉(zhuǎn)歸概率矩陣計算期望住院時間。期望住院時間差值則通過計算每一天發(fā)生中間狀態(tài)（即不同類型感染狀態(tài)）與沒有發(fā)生中間狀態(tài)患者的期望住院時間差值，乘以當天發(fā)生感染的頻次比例作為加權(quán)[7]。由于多狀態(tài)模型可以很好地描述隨時間變化的競爭風險，這種模型也較多地應用于一些復雜病情的研究[8]。這種方法的優(yōu)點在于可以不用事前匹配不同組別的患者特征，并且避免了匹配而造成的樣本丟失，所以常用來回顧性分析大樣本數(shù)據(jù)。建立了多狀態(tài)模型后，通常利用Cox比例風險模型來計算耐藥組與對照組患者到達疾病終點的風險比（Hazard ratio，HR）。De Angelis G等[9]、Stewardson AJ等[10]的研究就分別通過回顧性和前瞻性隊列設計，采用多狀態(tài)模型測算了MRSA血流感染的耐藥負擔，多狀態(tài)模型的理論結(jié)構(gòu)見圖1[說明：入組患者進入入院起始狀態(tài)，若患者感染日期先于或等于入院日期，則直接進入相應狀態(tài)組別。隨著疾病進展，患者到達兩個競爭吸收態(tài)（即死亡或出院），期間經(jīng)過或不經(jīng)過兩個中間狀態(tài)（即敏感菌血流感染或耐藥菌血流感染）]。

1.3 額外床日數(shù)

額外床日數(shù)（Excess length of stay）是另外一個用來衡量耐藥對臨床結(jié)果影響的重要指標，其指由于耐藥的發(fā)生導致患者住院天數(shù)增加的天數(shù)之和。與耐藥致死數(shù)的計算方式類似，除可以使用公式（2）計算入組患者耐藥導致的額外床日數(shù)的觀察值外，還可以通過多狀態(tài)模型計算不同組別患者的期望住院時間差值從而得到耐藥導致額外床日數(shù)。

公式（2）中，LOSR：每例耐藥感染相比對照組超出的住院天數(shù)（單位：天）。

1.4 耐藥經(jīng)濟負擔測算方法

從醫(yī)院角度而言，耐藥經(jīng)濟負擔指由于耐藥發(fā)生導致醫(yī)療資源消耗的增加，即由于耐藥導致額外資源消耗的貨幣度量。由于抗菌藥物管理體系以及衛(wèi)生體系的差異，歐洲學者更偏向于采用流行病學方法測算耐藥經(jīng)濟負擔，而美國學者更多采用數(shù)學計量建模的方式進行測算。

1.4.1 流行病學方法測算 以De Kraker ME等[6]及 Stewardson AJ等[10]為代表的歐洲學者傾向應用流行病學方法來進行耐藥經(jīng)濟負擔的測算。這種方法認為耐藥經(jīng)濟負擔的產(chǎn)生是由于耐藥導致住院天數(shù)的增加而引起的，所以耐藥經(jīng)濟負擔可以通過額外床日數(shù)乘以每床日成本進行計算[6，11-13]，如公式（3）所示。

Burden=#Extra bed-days×Hospital day cost公式（3）

公式（3）中，Burden：抗菌藥物耐藥經(jīng)濟負擔；Hospital day cost：醫(yī)院每住院日成本。

醫(yī)院每住院日成本有兩種算法，一種是利用醫(yī)院的收入與總住院天數(shù)計算平均每住院日成本，也可以利用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）用于計算各國醫(yī)院平均住院成本的WHO-CHOICE模型[14]，通過設置個體參數(shù)后得出。

1.4.2 數(shù)學計量建模 除了采用流行病學方法計算耐藥經(jīng)濟負擔外，美國的學者更傾向于采用通過數(shù)學計量建模的方式進行耐藥負擔的測算。如Lee BY等[15]的研究和Bartsch SM等[16]的研究均利用決策樹模型從第三付費方以及社會角度分別測算了美國社區(qū)獲得性MRSA以及耐碳青霉烯大腸埃希菌血流感染造成的經(jīng)濟負擔。這種方法對模型參數(shù)的設置、選擇，以及對結(jié)果的敏感性及外推性要求很高，應用數(shù)學建模測算耐藥負擔必須建立在已有大量相關(guān)耐藥結(jié)局研究的基礎上進行。

2 抗菌藥物耐藥負擔研究方法學注意事項

由于研究過程中存在眾多參數(shù)和假設，耐藥負擔研究需要有嚴謹?shù)脑O計和測算過程。在進行抗菌藥物耐藥負擔研究的過程中，有一些非常重要的方法學注意事項是必須要考慮到并且需要給予恰當?shù)靥幚淼腫17]。

2.1 研究角度的確定

所有的疾病負擔研究都必須明確研究角度，這是耐藥負擔研究的基礎。研究角度決定了結(jié)局指標的選擇以及耐藥菌經(jīng)濟負擔的測算過程。通常來講，研究角度越高、覆蓋范圍越廣，耐藥負擔的內(nèi)涵越大。如若從全社會角度進行耐藥負擔研究，那么抗菌藥物本身由于耐藥發(fā)生導致的效力下降也應作為耐藥負擔的內(nèi)涵，然而這種抗菌藥物效力的下降卻很難進行測量。

2.2 結(jié)局指標的定義

死亡率相對比較容易進行定義，但需區(qū)分全因死亡率與歸因死亡率，以及院內(nèi)死亡率與出院后死亡率的差別。由于死亡率是一個相對不常發(fā)生的結(jié)局指標且并不一定直接與感染相關(guān)，因此相關(guān)研究中經(jīng)常會使用一些對感染暴露更加敏感的結(jié)局指標，如發(fā)病率、成本等。然而鑒于感染的發(fā)病率相對較難定義，因此經(jīng)常使用替代指標，如醫(yī)院住院時間、是否需要手術(shù)或入住重癥加強護理病房（ICU）、成本以及出院功能性狀態(tài)（是否轉(zhuǎn)入下一級別醫(yī)療機構(gòu)）等。

2.3 感染前住院時間的控制

感染前住院時間與感染的發(fā)生以及感染后的住院時間、成本及死亡率之間是直接相關(guān)的。因此在做抗菌藥物耐藥結(jié)果研究的設計時，必須要控制暴露組耐藥菌及對照組敏感菌感染發(fā)作前的住院時間。為了控制感染前住院時間的影響，常用的方法是基于感染前住院時間將耐藥組與對照組進行配對[18]，或?qū)⒋俗兞考{入多元分析當中[19]。若不控制感染前住院時間測算出的包括住院時間在內(nèi)的耐藥負擔將高于實際值，因為住院時間的延長本身就是醫(yī)源性感染的風險因素[20]。

2.4 對照組的選擇

在研究抗菌藥物耐藥結(jié)果時可以選擇不同的對照組，文獻中常見的對照類型有兩種。第一種對照類型為耐藥菌感染組與敏感菌感染組進行比較。這種研究設計評價了耐藥這一個獨立暴露因素，例如比較對第三代頭孢菌素耐藥與敏感的大腸埃希菌感染患者的結(jié)局[21]。第二種對照類型是耐藥菌感染組與非感染組的比較。此類研究設計評價了耐藥菌感染相對于非感染患者的負擔，這一種對照結(jié)果得出的耐藥不良事件結(jié)果程度會更高。在近些年的研究中，越來越多的研究者將兩種對照類型結(jié)合起來，以更好地解釋耐藥菌感染作為暴露因素相比非感染和敏感菌感染的患者所造成的額外負擔[6，10-11，13]。

2.5 剔除疾病嚴重程度的影響

在對抗菌藥物耐藥影響的研究中，剔除疾病嚴重程度及并發(fā)癥的影響是非常必要的，因為耐藥菌感染患者經(jīng)常罹患更嚴重的疾病，而這些疾病作為獨立因素本身可能就會引起不良結(jié)果。目前有多種方法可以用來對疾病嚴重程度進行評級，包括主觀評分、急性生理與慢性健康評分以及Charlson并發(fā)癥評分等。

Mccabe W等[22]的研究運用了簡單的三級評分量表來計算革蘭氏陰性菌感染患者的死亡率。這個評分體系是完全基于研究者對患者病歷的主觀判斷，并沒有客觀的生理數(shù)據(jù)，所以并沒有外推性。此評分體系只適用于以死亡率為指標而非以發(fā)病率與成本為指標的研究。急性生理與慢性健康評分很大程度上依賴于生理參數(shù)且收集ICU的數(shù)據(jù)，所以僅適用于ICU患者死亡率測算[23]；Charlson并發(fā)癥評分是1987年由Charlson ME等[23]的研究提出，用來在縱向研究中調(diào)整死亡率風險的前瞻性并發(fā)癥分類方法，此方法是在國際疾病分類（ICD）診斷編碼下將并發(fā)癥分類并賦予不同的權(quán)重，通過分類計算累加為每個患者計算單獨的并發(fā)癥評分。盡管沒有證據(jù)表明針對感染性疾病結(jié)果哪一種方法是最優(yōu)的，但是Charlson并發(fā)癥評分是目前研究中最常運用的疾病嚴重程度評級方法[24]。其他疾病嚴重程度的替代指標包括計算患者感染前并發(fā)癥數(shù)量、患者接受介入設備的數(shù)量和類型、培養(yǎng)檢查次數(shù)、感染前是否入住ICU等。

2.6 疾病嚴重程度的計算時間點

疾病嚴重程度的計算時間點在評價疾病嚴重程度時經(jīng)常被忽略。由于疾病嚴重程度很大程度上受到感染發(fā)作的影響，因此若在患者感染發(fā)作期進行計算，此指標可能會成為暴露至結(jié)果過程的一個中間變量，由于中間變量的調(diào)整通常會引起暴露效果被低估[25]，故在計算感染前住院時間超過48 h的患者疾病嚴重程度時需要注意這個問題。若納入疾病嚴重程度評分，在解釋結(jié)果時需要謹慎，因為存在可能會低估耐藥影響程度的可能性[26]。

2.7 感染發(fā)生時間的計算

由于數(shù)據(jù)的可獲得性限制，大多數(shù)研究均將第一份陽性培養(yǎng)結(jié)果認定為感染發(fā)生的時間。這種計算方法存在低估耐藥影響的可能性，因為陽性培養(yǎng)結(jié)果常是在感染發(fā)生或治療失敗幾小時后才能獲得的。在感染程度非常嚴重或患者免疫功能極其低下的情況下，這種延誤可能會影響最后的研究結(jié)果。這也是在現(xiàn)有診斷工具條件下進行此類研究不可避免的一個局限性。

2.8 成本的界定

抗菌藥物耐藥對經(jīng)濟結(jié)果的影響隨研究角度的不同而不同。通常來講，衡量經(jīng)濟負擔是通過計算醫(yī)療成本、醫(yī)療花費、資源使用情況以及社會成本等方式來評價發(fā)生在醫(yī)院的耐藥經(jīng)濟負擔。醫(yī)療成本包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本，直接醫(yī)療成本包括治療成本、藥品成本以及檢查成本等；直接非醫(yī)療成本包括患者由于住院治療花費的非醫(yī)療個人成本。社會成本也叫間接成本，包括由于住院或因病死亡導致的生產(chǎn)力損失[27-28]。

2.9 耐藥經(jīng)濟負擔的計算范圍

盡管醫(yī)療成本作為結(jié)局指標對于個體醫(yī)院能夠更好反映真實發(fā)生的經(jīng)濟負擔，但是由于報銷政策以及成本核算的影響，研究者很難直接從醫(yī)院系統(tǒng)中獲取醫(yī)療成本結(jié)果；相反，醫(yī)療花費盡管不能完全反映真實成本，但是易于從醫(yī)院數(shù)據(jù)庫中獲取且與患者發(fā)生的費用一致。盡管可以通過調(diào)整成本花費比率的方式減少偏倚，但是應用醫(yī)療花費作為結(jié)局指標時會高估真實發(fā)生的成本[29]。資源效用能夠用來更加準確地評估患者所接受的治療成本，但為了進行結(jié)果間的對比，資源的使用必須轉(zhuǎn)化為貨幣價值。

針對同一研究醫(yī)院內(nèi)的患者，若在相對較短的時間里控制了混雜因素，則可以用耐藥菌感染患者與敏感菌感染的患者總成本或總花費的比值比（OR）、風險比或相對危險度（RR）來歸納耐藥影響的程度。然而若需從文獻中引用相關(guān)的成本或花費信息，需注意在解釋變量過程中關(guān)注其指標的外推性，關(guān)注引用的變量結(jié)果是否適用于其他研究對象。多中心研究必須保證其測量的指標結(jié)果是在所有研究機構(gòu)中進行過標準化的。

3 結(jié)語

抗菌藥物耐藥負擔的測算不同于傳統(tǒng)的疾病負擔。測算抗菌藥物耐藥負擔是通過對比耐藥菌感染患者與敏感菌感染患者結(jié)局指標，計算結(jié)局指標差值作為耐藥這種暴露因素的影響程度。從醫(yī)院角度測算，抗菌藥物耐藥負擔包括耐藥發(fā)生數(shù)（率）、耐藥致死數(shù)以及耐藥經(jīng)濟負擔。測算耐藥負擔時需要明確研究角度，定義結(jié)局指標，控制感染前住院時間，選擇合適的對照組，調(diào)整疾病嚴重程度以及其計算時間點，定義感染發(fā)生時間并界定成本范圍。盡管抗菌藥物耐藥擴散的速度在持續(xù)增加，但發(fā)展中國家用于研究耐藥的衛(wèi)生和經(jīng)濟影響所需資源的可及性相對較低。相比國外抗菌藥物耐藥監(jiān)測水平較高的國家，我國盡管從21世紀初便開始了在抗菌藥物管理方面的探索并取得了一定的成效[30]，然而目前國內(nèi)對不同地區(qū)乃至全國水平抗菌耐藥造成的疾病負擔尤其額外負擔測算相關(guān)研究有限，缺乏高質(zhì)量、長時間跨度的縱向研究。今后應著眼于從全社會角度進行的抗菌藥物耐藥負擔的測算，為決策者進一步控制抗菌藥物耐藥性的發(fā)展提供可以參考的基線數(shù)據(jù)證據(jù)。

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（收稿日期：2017-08-28 修回日期：2017-12-21）

（編輯：劉明偉）