原發(fā)性肝癌中醫(yī)宏觀辨證傳承及微觀辨證學(xué)創(chuàng)新與發(fā)展

周小舟 馮文杏 孫新鋒 韓志毅 馬文峰 張衛(wèi)

〔摘要〕 中醫(yī)以宏觀辨證論治和整體觀念為基本原則，充分體現(xiàn)了個體化治療理念。原發(fā)性肝癌存在廣泛腫瘤異質(zhì)性，有復(fù)雜的基因突變背景。原發(fā)性肝癌微觀辨證學(xué)研究應(yīng)把握疾病基因多態(tài)性特點，以揭示同一種疾病不同臨床證候?qū)嵸|(zhì)及其轉(zhuǎn)變規(guī)律?，F(xiàn)代科學(xué)的發(fā)展及多學(xué)科交叉為中醫(yī)對疾病整體觀與微觀辨證之間的關(guān)系架起研究的橋梁，為闡明原發(fā)性肝癌中醫(yī)宏觀辨證與現(xiàn)代多學(xué)科（即微觀辨證學(xué)）之間的關(guān)系帶來了新的機遇和挑戰(zhàn)。

〔關(guān)鍵詞〕 原發(fā)性肝癌；肝細胞癌；宏觀辨證；微觀辨證；氣血辨證

〔中圖分類號〕R256.4；R273 〔文獻標志碼〕A 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2018.08.001

〔Abstract〕 Based on the macroscopic syndrome differentiation-based treatment and the theory of holistic view， traditional Chinese medicine （TCM） fully embodies the concept of individualized treatment. Primary hepatocellular carcinoma has extensive tumor heterogeneity and complex genetic mutations. The research on microscopic syndrome differentiation of primary hepatocellular carcinoma in the new era should grasp the feature of gene polymorphisms to reveal the essence of different clinical syndromes of the same disease and their transformation. The development of modern and multidisciplinary science builds a bridge between the TCM theory of holistic view and microscopic syndrome differentiation and brings new opportunities and challenges for clarifying the association between TCM macroscopic syndrome differentiation and modern multidisciplinary science （i.e.， microscopic syndrome differentiation）.

〔Keywords〕 primary liver cancer； hepatocellular carcinoma； macroscopic syndrome differentiation； microscopic syndrome differentiation； Qi-blood syndrome differentiation

原發(fā)性肝癌是危及健康的重大疾病，包括肝細胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）和肝內(nèi)膽管細胞癌。發(fā)病率約為6.7/10萬人，其中HCC占90%[1]。HCC和肝內(nèi)膽管細胞癌存在基因和生物學(xué)的異質(zhì)性，診斷和治療均單獨依據(jù)其基本臨床特征來決定（本文主要討論HCC），為世界五大最常見惡性腫瘤和第四位癌癥死亡原因，全球每年新發(fā)者高達85.4萬[2]，我國每年約有38.3萬人因HCC死亡，占全球HCC死亡的51%[3]。中醫(yī)藥對HCC有獨到的療效，但現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)藥學(xué)都沒有有效的藥物作用靶標，經(jīng)典的宏觀辨證思維雖可洞察幽微，但可能由于HCC致病因子導(dǎo)致的致病機制不同，使其臨床表現(xiàn)、治療效果不一致，存在異質(zhì)性，即微觀差異。

1 原發(fā)性肝癌中醫(yī)宏觀辨證學(xué)傳承研究

國內(nèi)學(xué)者主要通過文獻采用回顧性的研究方法，對原發(fā)性肝癌中醫(yī)辨證進行探索。王志旭等[4]從臨床醫(yī)案中發(fā)現(xiàn)肝癌中醫(yī)辨證具有較強的規(guī)律性， 證型分布集中在肝血瘀阻、脾虛濕盛、肝腎陰虛，其治法以活血化瘀、益氣健脾化濕、養(yǎng)陰清熱為主，與證型分布相一致，符合中醫(yī)“法隨證立”的特點。組方規(guī)律以活血、健脾、補氣、清熱解毒為主，常以茯苓、白術(shù)、黨參健脾；當歸、莪術(shù)、丹參、桃仁活血；白花蛇舌草、八月札清熱解毒；柴胡、枳實、桔梗疏肝理氣。宋央央等[5]對1994-2013年及侯鳳剛等[6]對1949-2002年間相關(guān)文獻進行研究，均發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀型、肝腎陰虛型、肝膽濕熱型、肝郁脾虛型為原發(fā)性肝癌常見的證型。《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證篇》 指出“見肝之病，知肝傳脾”，久病傷陰，形成肝腎陰虛證，中晚期肝癌當屬本虛標實之證，正如《醫(yī)宗必讀》所載：“積之成也，正氣不足而邪氣踞之”。方肇勤等[7]采用臨床流行病學(xué)調(diào)查方案，對2 060例原發(fā)性肝癌患者證候進行臨床調(diào)查，提出肝郁氣滯型、脾氣虛型、肝血瘀阻型、肝膽濕熱型、肝腎陰虛型5種常見基本證型的辨證標準建議。沈旭波等[8]對1 368例臨床報道原發(fā)性肝癌中醫(yī)單證證型進行研究，發(fā)現(xiàn)氣滯型（肝氣郁結(jié)型）、血瘀型、脾虛型、肝陰虛型、腎陰虛型、肝膽濕熱型、邪毒熾盛型為常見中醫(yī)單證證型，在各單證證型中，氣滯型出現(xiàn)頻率最高，為其起始病機，并貫穿整個病程。鑒于早期原發(fā)性肝癌多無明顯臨床表現(xiàn)，從治療的角度上，可以認為氣滯、血瘀、脾虛是其基本病理機制；而肝腎陰虛、肝膽濕熱、邪毒熾盛是在這種病理機制的基礎(chǔ)上受各種致病因素影響產(chǎn)生的各種常見變證。李永健等[9]對2 492例肝癌中醫(yī)辨證分型的客觀規(guī)律進行研究，發(fā)現(xiàn)其最常見證型依次為氣滯血瘀型—肝郁脾虛型—肝腎陰虛型—肝郁氣滯型—脾胃氣虛型，肝膽濕熱型、濕熱內(nèi)蘊型亦為肝癌較常見證型。從古代文獻對“癥瘕積聚”的記載來看，對理氣活血化瘀、健脾益氣兩法論述及應(yīng)用較多：清·王清任《醫(yī)林改錯》指出“肚腹結(jié)塊，必有形之血”；明·張景岳《景岳全書·積聚》指出“脾腎不足及虛弱失調(diào)之人多有積聚之病”，即氣滯血瘀型、肝郁脾虛型為原發(fā)性肝癌常見主要證型，故應(yīng)把理氣、活血化瘀的方法貫穿于其治療的始終。上述一系列研究在一定程度上傳承、豐富了傳統(tǒng)原發(fā)性肝癌中醫(yī)宏觀辨證論治內(nèi)容。

2 微觀辨證學(xué)在原發(fā)性肝癌中的研究

微觀辨證學(xué)是一門介乎基礎(chǔ)與臨床學(xué)科之間主體學(xué)科[10]。自20世紀80年代崛起以來，其以四診“司外揣內(nèi)”為向?qū)В?突破了傳統(tǒng)辨證思維的局限，運用多學(xué)科交叉，探索疾病的本質(zhì)。原發(fā)性肝癌的發(fā)生是一個多環(huán)節(jié)、多因素的復(fù)雜過程，不同功能性蛋白的參與， 能為其辨證分型提供生物學(xué)依據(jù)[11]。費鳳英等[12]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、甲胎蛋白異質(zhì)體（alpha fetoprotein heterogeneity 3，AFP-L3）、血清α-L-巖藻糖苷酶（alpha-L-fucosidase，AFU）值對肝癌辨證診斷可能有價值；張紅等[13]發(fā)現(xiàn)脾氣虛證、肝郁脾虛瘀血阻絡(luò)證肝癌患者血清腫瘤標志物AFP、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen， CEA）高于肝氣郁結(jié)證、瘀血阻絡(luò)證；黃爭榮等[14]檢測到可鑒別肝郁氣滯型與肝膽濕熱型肝癌患者的2個差異蛋白質(zhì)；李夢萍等[15]觀察研究原發(fā)性肝癌氣虛血瘀證、肝郁血瘀證、肝膽濕熱證及肝瘀痰結(jié)證患者，發(fā)現(xiàn)miR-122-3p氣虛血瘀組明顯高于其他各證型組，miR-30b-5p肝膽濕熱組明顯低于其他各證型組，提示不同血瘀證患者肝組織miRNA水平存在差異。中醫(yī)藥辨證治療HCC有獨到的臨床療效，一項中醫(yī)藥治療HCC的隨機對照的Meta分析顯示，中醫(yī)藥可以提高HCC患者的生存率及藥物的應(yīng)答[16]；亦有學(xué)者從微觀上探討中藥作用機制，如活血藥郁金或莪術(shù)的主要成分可通過下調(diào)p21（ras）、增殖細胞核抗原（proliferating cell nuclear antigen，PCNA）和細胞分裂周期基因2（cell division cycle gene 2， CDC2）有效阻止DEN誘導(dǎo)的肝癌變；復(fù)方一貫煎可激活半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase， caspase） -3、 caspase-8和caspase-9，抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）表達和磷酸化[17]。

3 HCC氣血微觀辨證創(chuàng)新和發(fā)展

氣血辨證是中醫(yī)辨證學(xué)運用臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說有關(guān)氣血理論， 分析氣血所致病變， 以辨識其所反映的不同證候?！端貑枴饨蛔兇笳摗贰吧蒲詺庹撸卣糜谖铩?，說明“氣”必須與“物” 聯(lián)系在一起，再通過這些微小物質(zhì)的變化來了解氣血的變化并揭示其變化規(guī)律，從而產(chǎn)生了氣血微觀辨證學(xué)。本文作者在導(dǎo)師郭振球教授開創(chuàng)的微觀辨證學(xué)一系列研究基礎(chǔ)上，首創(chuàng)HCC氣血微觀辨證研究，從20世紀90年代以來，進行一系列肝纖維化、肝硬化及HCC中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合氣血宏觀和微觀辨證診斷和治療研究，初步發(fā)現(xiàn)不同證型之間存在血清腫瘤標志物等微觀差異[18-24]。為觀察原發(fā)性肝癌患者各被公認的病原因素、臨床表現(xiàn)和病理類型在不同證候中的患病率及其差異，對氣虛血瘀證（69例）和氣滯血瘀證（74例）HCC患者各病原因素、臨床表現(xiàn)和病理類型進行比較研究發(fā)現(xiàn)：對于HCC患者年齡小于50歲，疼痛，彌漫型和巨塊型患病率及AFP20～200 ng/mL陽性率， 氣滯血瘀證組明顯高于氣虛血瘀證組；對于單個小結(jié)節(jié)型，TNM分期IV 期患病率，肝硬化伴發(fā)率，不吸煙者及HBsAg、AFP>400 ng/mL陽性率， 氣虛血瘀證組明顯高于氣滯血瘀證組；而對于多個小結(jié)節(jié)，Ⅰ-Ⅱ、Ⅲ期患病率，HBV總感染率、AFP<20 ng/mL和AFP200～400 ng/mL陽性率，兩組之間無顯著差異，提示HBsAg持續(xù)陽性、吸煙、肝硬化等是HCC患者不同證候差異形成的基礎(chǔ)[25]。課題組通過抗癌方（芪術(shù)抗癌方）聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）與單純TACE治療64例氣虛血瘀型原發(fā)性肝癌（HCC）的臨床觀察發(fā)現(xiàn)：聯(lián)合治療可顯著提高臨床療效，抗癌方聯(lián)合TACE組和單純TACE治療組腫瘤初次復(fù)發(fā)率分別為9.37%（3/32）、34.38%（11/32），聯(lián)合治療能有效降低血清甲胎蛋白水平，顯著改善中醫(yī)證候，可見抗癌方聯(lián)合TACE 治療氣虛血瘀型HCC患者，可以明顯改善患者的生存質(zhì)量、減少腫瘤的復(fù)發(fā)并提高患者的生存率[26]。對深圳地區(qū)260例HCC患者中采用芪術(shù)抗癌方（益氣活血化瘀）聯(lián)合TACE治療63例，與單純采用TACE治療34例及單純采用中藥芪術(shù)抗癌方治療14例進行生存分析及生活質(zhì)量（KPS）評分進行分析，評價臨床療效，發(fā)現(xiàn)深圳地區(qū)男女HCC發(fā)病率為4.5∶1，多發(fā)于40～60歲，HCC的主要病因是HBV及肝硬化；中藥聯(lián)合TACE較單用TACE在KPS評分存在差異；Kaplan-Meier分析發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合TACE及單用中藥較單用TACE可提高HCC生存率；60歲以上患者中中藥組的生存率較其他兩組都高[27]。通過對深入的機制研究發(fā)現(xiàn)氣血辨證治療能阻止癌細胞轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)HepG2細胞凋亡、p53蛋白表達及p21細胞周期調(diào)控等[19，28-30]。這一系列研究將傳統(tǒng)經(jīng)典宏觀唯象診病辨證推進到一個較深領(lǐng)域，以把握疾病證候的轉(zhuǎn)變實質(zhì)及其傳變規(guī)律，是對“宏觀氣血辨證”的補充，為HCC氣血微觀辨證多學(xué)科交叉及中醫(yī)藥靶向治療研究打下了堅實的基礎(chǔ)。

4 結(jié)語

中醫(yī)以宏觀辨證論治和整體觀念為基本原則，充分體現(xiàn)了個體化治療的理念，基因組學(xué)等多學(xué)科交叉利用已深入到微觀堿基，從基因變化來研究疾病變化，通過宏觀辨證與微觀辨證診斷來分析研究HCC中醫(yī)不同證型之間微觀學(xué)差異；中醫(yī)辨證具有較強的主觀性，建立客觀可行包含客觀化指標的辨證方法是中醫(yī)發(fā)展的重要方法；并通過各證型HCC微觀變化差異發(fā)現(xiàn)其致病機制，亦將是微觀辨證未來面臨的挑戰(zhàn)。

HCC存在廣泛腫瘤異質(zhì)性，有復(fù)雜的基因突變背景，對明確確定可控制的啟動子顯示出重大挑戰(zhàn)。科學(xué)的發(fā)展及多學(xué)科交叉為中醫(yī)對疾病整體觀與微觀辨證之間的關(guān)系架起研究的橋梁，并且進一步推動了精準醫(yī)療的實施，其中對于疾病的早期診斷、預(yù)防和預(yù)測與中醫(yī)辨證論治思想有著異曲同工之妙，為闡明HCC中醫(yī)宏觀辨證與現(xiàn)代多學(xué)科（即微觀辨證學(xué)）之間的關(guān)系帶來了新的機遇。

參考文獻：

[1] BERTUCCIO P， TURATI F， CARIOLI G， et al. Global trends and predictions in hepatocellular carcinoma mortality[J]. J Hepatol， 2017，67（2）：302-309.

[2] AKINYEMIJU T， ABERA S， AHMED M， et al. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global， Regional， and National Level[J]. JAMA Oncology， 2017，3（12）：1683.

[3] WANG F S， FAN J G， ZHANG Z， et al. The global burden of liver disease： the major impact of China[J]. Hepatology， 2014，60（6）：2099-2108.

[4] 王志旭，李 遠.中醫(yī)論治肝癌的醫(yī)案數(shù)據(jù)處理轉(zhuǎn)化研究[J].醫(yī)學(xué)研究與教育，2017，34（5）：24-29.

[5] 宋央央，姜 冀，酈安琪，等.中晚期原發(fā)性肝癌中醫(yī)辨證分型的文獻分析[J].黑龍江中醫(yī)藥，2013（6）：2-3.

[6] 侯鳳剛，趙 鋼，沈旭波，等.原發(fā)性肝癌中醫(yī)單證證型專家觀點文獻分析[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2003，19（4）：244-245.

[7] 方肇勤，李永健，管冬元，等.原發(fā)性肝癌中醫(yī)辨證標準的建議[J]. 上海中醫(yī)藥雜志，2003，37（5）：11-13.

[8] 沈旭波，侯鳳剛，劉 慶，等.原發(fā)性肝癌1 368例中醫(yī)單證出現(xiàn)狀況文獻分析[J].中醫(yī)藥學(xué)刊，2004，22（1）：69-70.

[9] 李永健，方肇勤，邸若虹，等.2 492例肝癌辨證分型臨床報道的統(tǒng)計分析[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2001，7（6）：69-71.

[10] 郭振球.略談微觀辨證學(xué)[J].江蘇中醫(yī)，1999，20（5）：3-5.

[11] 胡 艷，陳銳深，王昌俊.運用蛋白質(zhì)組學(xué)研究原發(fā)性肝癌中醫(yī)證型的探討[J].時珍國醫(yī)國藥，2009，20（6）：1547-1548.

[12] 費鳳英，衣 萍，林見敏.α-L巖藻糖苷酶、甲胎蛋白及其異質(zhì)體對肝癌的診斷中醫(yī)辨證的價值[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2014，7（S2）：97-98.

[13] 張 紅，曾柏榮，陳孟溪，等.原發(fā)性肝癌血清腫瘤標志物水平的變化與中醫(yī)辨證分型的關(guān)系研究[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報，2001，7（12）：600-601.

[14] 黃爭榮，張小卿，葉韻斌，等.蛋白指紋圖譜在原發(fā)性肝癌中醫(yī)辨證分型應(yīng)用的初步研究[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，22（33）：3660-3661.

[15] 李夢萍，曹海明，武哲麗，等.原發(fā)性肝癌不同血瘀證患者肝組織微小RNA表達差異的初步研究[J].山東醫(yī)藥，2014，54（38）：1-4.

[16] YANG Z， LIAO X， LU Y， et al. Add-On Therapy with Traditional Chinese Medicine Improves Outcomes and Reduces Adverse Events in Hepatocellular Carcinoma： A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials[J]. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine， 2017，2017：1-13.

[17] MA X， JIN S， ZHANG Y， et al. Inhibitory effects of nobiletin on hepatocellular carcinoma in vitro and in vivo[J]. Phytother Res， 2014，28（4）：560-567.

[18] 徐文軍，孫新鋒，周小舟，等.抗癌方聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療氣虛血瘀型原發(fā)性肝癌臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2011，21（2）：74-76.

[19] 周小舟，邱光清，賀勁松，等.抗癌方阻止大鼠肝癌前病灶生長及肝癌形成的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2007，21（2）：92-93.

[20] 周小梅，周大橋，周小舟，等.軟肝顆?？姑庖咝愿卫w維化作用機制研究[J].廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2004，21（4）：288-290.

[21] 周小舟，郭振球，楊正望，等.氣虛血瘀證和氣滯血瘀證原發(fā)性肝癌患者臨床與病理特征比較研究[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2001，7（9）：50-52.

[22] 周小梅，周小舟，郭振球.不同證型原發(fā)性肝癌T細胞亞群活性、腫瘤標志物水平關(guān)系的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合脾胃雜志，2000，8（4）：234-235.

[23] 周小舟，郭振球，黃獻平.原發(fā)性肝癌患者血清腫瘤標志物水平與氣血辨證關(guān)系的探討[J].中國中醫(yī)藥科技，1999，6（4）：204-205.

[24] 周小舟，郭振球.不同證侯原發(fā)性肝癌患者血清鋅、銅、鐵含量和T細胞亞群活性變化的比較研究[J].中國中醫(yī)藥科技，1998，5（2）：68-69.

[25] 孫新鋒.HCC回顧性調(diào)查與抗癌方聯(lián)合TACE治療HCC的臨床觀察[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[26] 周小舟，孫新鋒，馬文峰，等.抗癌方聯(lián)合TACE治療氣虛血瘀型原發(fā)性肝癌的臨床觀察[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，30（11）：55-57.

[27] 謝悠青.芪術(shù)中藥抗癌方治療原發(fā)性肝癌療效研究[D].廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[28] 徐文軍，周小舟，徐韶敏，等.抗纖靈對HepG2細胞端粒酶抑制作用的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2011，19（1）：35-37.

[29] 周小舟，郭振球.抗癌方對HepG_2人肝癌細胞株P(guān)_（53）蛋白表達的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1999，5（3）：22-24.

[30] 周小舟，郭振球.抗纖靈對HepG2細胞毒及誘導(dǎo)其凋亡的作用觀察[J].中國醫(yī)師雜志，2000，2（2）：90-91.