肌萎縮側(cè)索硬化癥患者生存期的影響因素分析

康 麗，胡芳芳，靳嬌婷，秦 星， 賈 蕊，劉 瀟，周青青，黨靜霞

(1. 西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061； 2. 中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇南京 210009)

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病最常見(jiàn)的一型，是一種選擇性侵犯脊髓前角細(xì)胞、腦干顱神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及錐體束的進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床特征為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的癥狀和體征并存，表現(xiàn)為肌無(wú)力、肌萎縮與錐體束征不同的組合，而感覺(jué)和括約肌功能一般不受影響。ALS患者個(gè)體間的生存時(shí)間差異較大，臨床治療手段有限，因此，研究影響疾病預(yù)后的因素有助于醫(yī)師為患者制定個(gè)體化的治療方案，如適時(shí)提出胃造瘺和/或呼吸機(jī)支持建議，同時(shí)也讓患者和家屬在疾病診斷時(shí)對(duì)疾病進(jìn)展有一個(gè)初步的了解，合理安排患病后的生活具有重要臨床意義。目前，影響患者生存時(shí)間的因素已有較多文獻(xiàn)報(bào)道，包括性別、體質(zhì)量、起病部位、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害程度、ALSFRS-r(the amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised)評(píng)分以及診斷級(jí)別等因素[1-2]，但研究結(jié)果尚不統(tǒng)一。本研究通過(guò)分析101例ALS患者的臨床特點(diǎn)與生存時(shí)間的關(guān)系，旨在尋找確診時(shí)能夠預(yù)測(cè)患者預(yù)后的影響因素，為制定患者個(gè)體化治療方案提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選擇2010年3月至2015年12月就診于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科并符合El Escorial revised ALS診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，確診、很可能和可能的ALS患者101例。排除家族性ALS、連枷臂及連枷腿綜合征、合并有其他臟器嚴(yán)重疾病患者、患有其他變性病或惡性腫瘤患者。本研究調(diào)查內(nèi)容經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有接受此項(xiàng)研究的患者均已簽署隨訪知情同意書(shū)。

1.2研究方法首診時(shí)記錄患者的性別、起病年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)、起病部位、診斷延遲時(shí)間(月)、Ellis上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元評(píng)分[3]、ALSFRS-r評(píng)分、疾病進(jìn)展率[4]、從起病到第二部位受累經(jīng)歷時(shí)間(月)以及診斷級(jí)別。每3月進(jìn)行門(mén)診隨訪或電話隨訪1次，了解患者病情是否加重，受累體區(qū)是否增加，并行ALSFRS-r評(píng)分，隨訪截至2017年11月15日；以死亡或氣管切開(kāi)作為終點(diǎn)事件，記為患者的生存時(shí)間(月)。其中診斷延遲時(shí)間為起病到患者診斷ALS時(shí)所經(jīng)歷的時(shí)間(月)。疾病進(jìn)展率計(jì)算方法為：(48―ALSFRS-r評(píng)分)/起病到診斷所經(jīng)歷的時(shí)間(月)。

2 結(jié) 果

2.1患者一般資料分析如表1所示，101例患者中男性63例(62.38%)，女性38例(37.62%)，男∶女=1.66∶1。截至隨訪結(jié)束時(shí)，死亡或氣管切開(kāi)86例(85.10%)，存活15例(14.90%)。平均起病年齡(56.71±10.32)歲，平均BMI(23.46±4.06)kg/m2。其中18例(17.80%)為延髓起病，57例(56.40%)為

表1一般資料分析

Tab.1 Analysis of general information

臨床特點(diǎn)總體(n=101)男(n=63)女(n=38)起病年齡(歲,x±s)56.71±10.3257.37±10.7355.63±9.65BMI(kg/m2, x±s)23.46±4.0623.25±3.3923.81±5.00起病部位a(n=96)[n(%)] 延髓18(17.80)7(11.10)11(28.90) 上肢57(56.40)40(61.90)18(47.40) 下肢21(20.80)12(19.00)9(23.70)診斷延遲時(shí)間[月,M(Q25,Q75)]12.00(7.00,17.00)11.00(6.25,17.00)12.50(8.75,17.25)Ellis評(píng)分(分,x±s)29.49±11.7028.82±12.0530.62±11.14ALSFRS-r[分,M(Q25,Q75)]38.00(34.00,42.00)38.00(35.00,42.00)37.50(32.75,41.00)疾病進(jìn)展率[分/月,M(Q25,Q75)]0.75(0.50,1.52)0.75(0.44,1.43)0.76(0.50,1.63)從起病到第二部位受累經(jīng)歷時(shí)間[月,M(Q25,Q75)]5.00(2.00,10.00)4.00(2.00,9.00)6.00(3.00,12.00)診斷級(jí)別b(n=88)[n(%)] 很可能56(55.40)35(55.60)21(55.30) 確診32(31.70)19(30.20)13(34.20)生存時(shí)間[月,M(Q25,Q75)]29.00(19.00,40.25)29.00(19.00,40.00)28.00(19.75,41.25)

a：5例患者為其他部位起病或多部位同時(shí)起病，且例數(shù)較少，故未納入統(tǒng)計(jì)分析；b：13例患者為可能的ALS，例數(shù)較少，故未納入統(tǒng)計(jì)分析。

上肢起病，21例(20.80%)為下肢起病。診斷延遲時(shí)間中位數(shù)為12月。Ellis上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元評(píng)分(29.49±11.70)分。ALSFRS-r評(píng)分中位數(shù)38分。疾病進(jìn)展率中位數(shù)0.75分/月。從起病到第二部位受累經(jīng)歷時(shí)間中位數(shù)為5月。診斷時(shí)為很可能的病例共56例(55.40%)，臨床確診病例32例(31.70%)。總體生存時(shí)間中位數(shù)為29月。

2.2單因素生存分析101例患者在病程1、2、3、4、5年的生存率分別為91.10%(SE 2.80%)、58.40%(SE 4.90%)、36.60%(SE 4.90%)、21.00%(SE 4.50%)、10.30%(SE 3.60%)，繪制Kaplan-Meier生存曲線見(jiàn)圖1。分別將各臨床特點(diǎn)按均數(shù)或中位數(shù)分成2個(gè)亞組，經(jīng)單因素Log-rank回歸分析，結(jié)果顯示：起病年齡較大組死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR1.556，95%CI1.005～2.409，P=0.047)，診斷延遲時(shí)間較長(zhǎng)組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低(HR0.227，95%CI0.134～0.383，P<0.001)，疾病進(jìn)展率較快組死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR2.300， 95%CI1.462～3.617，P<0.001)，從起病到第二部位受累經(jīng)歷時(shí)間較長(zhǎng)組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低(HR0.593，95%CI0.377～0.934，P=0.024)，診斷級(jí)別較高組死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(HR 1.709, 95%CI1.065～2.743，P=0.026，圖2～6及表2)。其余臨床特點(diǎn)如性別、BMI、起病部位、Ellis上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元評(píng)分以及ALSFRS-r評(píng)分對(duì)生存時(shí)間均無(wú)影響。

2.3多因素生存分析將上述單因素分析結(jié)果中對(duì)生存時(shí)間有影響的5個(gè)變量代入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)果顯示：診斷延遲時(shí)間(HR0.948，95%CI0.912～0.985，P=0.006)及疾病進(jìn)展率(HR2.146，95%CI1.538～2.995，P<0.001)是死亡風(fēng)險(xiǎn)增高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，診斷時(shí)間每延遲1月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降至94.8%；疾病進(jìn)展率每增加1分/月，死亡風(fēng)險(xiǎn)增高至214.6%(表3)。

圖1總體生存曲線

Fig.1 General survival curve

圖2起病年齡亞組生存曲線

Fig.2 Survival curves of onset age in different subgroups

圖3診斷延遲時(shí)間亞組生存曲線

Fig.3 Survival curves of diagnostic delay time in different subgroups

圖4疾病進(jìn)展率亞組生存曲線

Fig.4 Survival curves of ΔALSFRS-r in different subgroups

圖5首發(fā)部位到第二部位受累時(shí)間亞組生存曲線

Fig.5 Survival curves of time from onset to second part affected in different subgroups

圖6診斷級(jí)別亞組生存曲線

Fig.6 Survival curves of diagnostic certainty in different subgroups

表2單因素Log-rank生存分析

Tab.2 Univariate Log-rank survival analysis

臨床特點(diǎn)生存時(shí)間(月)校正HR95% CIP男/女(n/n)29/280.8730.560～1.3610.549起病年齡(>56歲/≤56歲)27/29.51.5561.005～2.4090.047BMI(>23.46/≤23.46)25.5/311.3730.853～2.2110.192起病部位0.984 延髓(參照組)25.51.000 上肢290.9540.531～1.7140.875 下肢310.9440.470～1.8950.871診斷延遲時(shí)間(>11.5月/≤11.5月)39.5/210.2270.134～0.383<0.001Ellis評(píng)分(>29分/≤29分)29/28.51.0070.656～1.5470.975ALSFRS-r(>38分/≤38分)29/27.50.9720.635～1.4890.897疾病進(jìn)展率(>0.75/≤0.75)22/362.3001.462～3.617<0.001從起病到第二部位受累經(jīng)歷時(shí)間(>5月/≤5月)37/24.50.5930.377～0.9340.024診斷級(jí)別(確診/很可能)22.5/30.51.7091.065～2.7430.026

表3多因素Cox回歸分析

Tab.3 Multivariate Cox proportional hazard regression

臨床特點(diǎn)BSEWaldPHR95% CI起病年齡(歲) 0.0060.0110.259 0.6111.0060.984～1.028診斷延遲時(shí)間(月)-0.0540.0207.426 0.0060.9480.912～0.985疾病進(jìn)展率 0.7640.17020.201<0.0012.1461.538～2.995從起病到第二部位受累經(jīng)歷時(shí)間(月) 0.0330.0232.097 0.1481.0340.988～1.081診斷級(jí)別(確診/很可能)-0.1390.2920.226 0.6340.8700.492～1.541

3 討 論

ALS患者的生存期多數(shù)為3～5年，但其進(jìn)展速度及生存時(shí)間在個(gè)體間差異較大[5]，因此，找到預(yù)測(cè)疾病預(yù)后及進(jìn)展的因素對(duì)于患者及家屬合理安排患者患病后的生活有重要意義。本研究結(jié)果顯示，在病程1、2、3、4、5年時(shí)的生存率分別為91.10%、58.40%、36.60%、21.00%、10.30%，與既往研究結(jié)果基本一致[6]。本研究以患者診斷時(shí)的基線臨床資料包括性別、起病年齡、起病部位、BMI、診斷延遲時(shí)間、Ellis上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元評(píng)分、ALSFRS-r評(píng)分、疾病進(jìn)展率、從起病到第二部位受累經(jīng)歷時(shí)間、診斷級(jí)別為自變量，以隨訪得到的患者生存時(shí)間為應(yīng)變量，經(jīng)單因素Log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)患者起病年齡、診斷延遲時(shí)間、疾病進(jìn)展率、從起病到第二部位受累經(jīng)歷時(shí)間以及診斷級(jí)別對(duì)患者的生存時(shí)間影響較大。

既往研究顯示，年齡越大，患者生存時(shí)間越短，死亡風(fēng)險(xiǎn)越高[7-10]。但本研究中的多因素Cox回歸分析中，未顯示出年齡對(duì)生存時(shí)間有顯著影響，提示年齡不一定是增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，很可能存在其他混雜因素，比如年齡大者可能存在更多共患疾病，或是沒(méi)能像年輕患者那樣得到足夠的家庭重視與照料，這需要后續(xù)更為詳盡的研究進(jìn)一步證實(shí)。單因素Log-rank檢驗(yàn)及多因素Cox回歸分析顯示，“診斷延遲時(shí)間”以及“疾病進(jìn)展率”這兩項(xiàng)均是影響患者生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[11]。診斷時(shí)間每延遲1月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降至94.8%，也就是死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了5.2%；疾病進(jìn)展率每增加1分/月，死亡風(fēng)險(xiǎn)增高至214.6%，也就是死亡風(fēng)險(xiǎn)增高了114.6%。這提示從起病到確診所經(jīng)歷的時(shí)間越短，說(shuō)明患者的臨床表現(xiàn)越典型，受累及的體區(qū)越廣泛，疾病進(jìn)展就越迅速，生存時(shí)間就越短，與既往的研究一致[7,9]。其次，從起病到第二部位受累經(jīng)歷的時(shí)間大于5月組的患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)是小于等于5月組患者的59.3%，提示第二部位受累越早，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。但是，在多因素分析時(shí)未顯示出該變量是死亡風(fēng)險(xiǎn)增高的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，提示第二部位受累可能通過(guò)其他因素間接影響患者生存時(shí)間。關(guān)于診斷級(jí)別和死亡風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，由于本研究中“臨床可能”的患者相對(duì)較少，故只對(duì)“臨床確診”及“很可能”的病例進(jìn)行了組間生存曲線的分析比較，結(jié)果顯示，臨床確診組患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是很可能組患者的170.9%，提示診斷級(jí)別越高，死亡風(fēng)險(xiǎn)亦明顯增高[7,9,12]。而在多因素分析中，診斷級(jí)別組間的生存時(shí)間未顯示出顯著性差異，這種多因素分析結(jié)果陰性的可能原因是，本研究?jī)H將各變量依均數(shù)或中位數(shù)進(jìn)行二分類(lèi)，僅分成了2個(gè)亞組，而沒(méi)有進(jìn)一步分成更多的亞組進(jìn)行分析。

有關(guān)ALS患者不同性別之間生存時(shí)間的差異，多項(xiàng)研究結(jié)果報(bào)道尚不一致[7-9,13]，本研究結(jié)果顯示，男、女患者間的生存曲線無(wú)差異。各文獻(xiàn)報(bào)道的BMI以及首發(fā)起病部位對(duì)生存時(shí)間的影響結(jié)論亦不一致[7]，而本研究的數(shù)據(jù)也未顯示出組間差異，這和患者基線BMI的數(shù)據(jù)并不能真正反映患者確診之后的營(yíng)養(yǎng)狀況有關(guān)，后續(xù)研究可以納入BMI變化速度作為生存分析的預(yù)測(cè)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[7,13]。另外，Ellis上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元評(píng)分在不同亞組間未顯示出對(duì)生存曲線有顯著性影響，原因可能為導(dǎo)致ALS生存時(shí)間縮短的主要原因是呼吸肌受到影響，而影響呼吸肌的主要原因是胸髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累，與上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元本身受損沒(méi)有直接關(guān)系。

本研究尚存在一定的局限性，為單中心回顧性研究，未涉及目前研究認(rèn)為和生存時(shí)間相關(guān)的影響因素，如是否應(yīng)用利魯唑、是否合并癡呆、用力肺活量(forced vital capacity, FVC)水平以及是否使用機(jī)械通氣等。后續(xù)研究需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并完善臨床數(shù)據(jù)以得到更加詳盡的結(jié)論。

綜上所述，本研究結(jié)果提示ALS患者確診時(shí)診斷延遲時(shí)間和疾病進(jìn)展率是影響生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，臨床醫(yī)師可據(jù)此評(píng)估患者的預(yù)后，制定個(gè)體化的診療方案，并指導(dǎo)患者和家屬規(guī)劃患病后的生活。