成人癲癇患者夜間睡眠事件的多導(dǎo)睡眠圖分析

嚴(yán)金柱，莊小鵬，季曉林，吳美娜，葉 華，王小勇

隨著視頻多導(dǎo)睡眠圖（polysomnogram，PSG）的普及，臨床醫(yī)師可以深入研究癲癇與睡眠障礙的相互關(guān)系。夜間睡眠障礙在癲癇中比較常見(jiàn)，如失眠、阻塞性睡眠呼吸暫停／低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）、周 期 性 肢 體 運(yùn) 動(dòng) 障 礙 （periodic limb movement disorder，PLMD）、快速眼動(dòng)（rapid eye movement，REM）睡眠期肌電遲緩消失（REM sleep without atonia，RWA）等，合理應(yīng)用包括16導(dǎo)腦電圖的視頻PSG，可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)癲癇患者的夜間睡眠結(jié)構(gòu)及存在的睡眠相關(guān)事件，對(duì)于提升臨床醫(yī)師對(duì)癲癇患者夜間睡眠障礙特征的識(shí)別很有幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2012年3月－2017年8月在神經(jīng)內(nèi)科門診就診或病房住院的癲癇患者54例，男性35 例 （64.8% ），女 性 19 例 （35.2% ）；年 齡（46.22±21.55）歲（16～93歲）；病程（4.91±6.70）年（2d～30年）；局灶性起源者42例（77.8%），全面性起源者12例（22.2%）。部分癲癇患者除使用抗癲癇藥（antiepileptic drug，AED）外，未使用鎮(zhèn)靜催眠或興奮的藥物。另外收集無(wú)明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的非癲癇患者58例作為對(duì)照組，男性31例（53.4% ）， 女 性 27 例 （46.6% ）； 年 齡（52.84±19.42）歲（16～92歲）；均未服用鎮(zhèn)靜催眠類等影響睡眠的藥物。2組的年齡、性別及體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法 使用包括16導(dǎo)腦電圖的視頻PSG對(duì)癲癇患者和對(duì)照組進(jìn)行全夜監(jiān)測(cè)，比較癲癇組和對(duì)照組、男女癲癇患者間的夜間PSG睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠相關(guān)事件等參數(shù)的差異。

受檢者在檢查前1周禁用對(duì)睡眠有影響的藥物（癲癇患者使用的AED除外）；使用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)儀（N7000 60導(dǎo)）及 Analysis Manager軟件（美國(guó)Rembrandt Embla公司）進(jìn)行分析。監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括腦電、心電、眼電、肌電等，同步紅外線視頻錄像監(jiān)測(cè)受檢者有無(wú)癲癇發(fā)作及睡眠期間的行為表現(xiàn)，人工分析睡眠期有無(wú)出現(xiàn)癲癇發(fā)作或發(fā)作間期癇樣放電。同時(shí)對(duì)總睡眠時(shí)間、總覺(jué)醒時(shí)間、各期睡眠所占百分比、入睡潛伏期、REM睡眠潛伏期、睡眠效率、覺(jué)醒指數(shù)、呼吸暫停／低通氣指數(shù)（apnea－h(huán)ypopnea index，AHI）、睡眠期周期性腿動(dòng)指數(shù)（periodic limb movement index，PLMI）等進(jìn)行分析。自動(dòng)分析后再行人工校正，最后算出相關(guān)數(shù)值。受檢者均進(jìn)行整夜（＞7h）連續(xù)PSG監(jiān)測(cè)。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 肥胖定義 根據(jù)《中國(guó)成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》，將 BMI（單位：kg／m2）分為：＜18.5為體質(zhì)量過(guò)低；18.5～23.9為體質(zhì)量正常；24～27.9為超重；≥28為肥胖。

1.3.2 癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 癲癇診斷符合2017年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］，并根據(jù)其關(guān)于癲癇分型的建議分為全面性起源和局灶性起源2組［2］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜16歲；（2）近2周有嗜酒、飲咖啡等飲品和服用對(duì)睡眠有影響的藥物（AED除外）；（3）有精神障礙、耳鼻喉科疾病、循環(huán)障礙等影響睡眠的疾病；（4）無(wú)法配合檢查者。

發(fā)作間期癇樣放電，可通過(guò)癲癇波型特點(diǎn)（典型癲癇波，包括尖波、棘波或棘、尖慢波綜合或慢波陣發(fā)）確定。

1.3.3 夜間睡眠相關(guān)事件評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 入睡困難及睡眠破碎：入睡潛伏期＞30min為入睡困難；夜間覺(jué)醒時(shí)間＞5min、次數(shù)≥3次為睡眠破碎。

呼吸相關(guān)事件［3］：（1）呼吸暫停：熱敏傳感器信號(hào)，呼吸氣流曲線峰值下降≥90%之前的基線值，持續(xù)時(shí)間≥10s；（2）低通氣：鼻壓力傳感器信號(hào)，呼吸氣流曲線峰值下降≥30%之前的基線值，持續(xù)時(shí)間≥10s，且末梢血氧飽和度較基線值下降≥3%或微覺(jué)醒；（3）阻塞性呼吸暫停：符合呼吸暫停標(biāo)準(zhǔn)，整個(gè)呼吸氣流缺失期間存在相關(guān)的持續(xù)或增強(qiáng)的吸氣努力。

AHI：全夜睡眠期平均每小時(shí)呼吸暫停加上低通氣的總次數(shù)；OSAHS：指在每夜7h的睡眠中，阻塞性呼吸暫停和低通氣反復(fù)發(fā)作≥30次，或AHI≥5次；PLMD［3］：PLMI＞5次／h。RWA［3］：是指腦電和眼動(dòng)顯示符合REM睡眠期標(biāo)準(zhǔn)，頦下肌或脛前肌的肌電活動(dòng)卻是失遲緩。其肌電活動(dòng)有以下2種類型：（1）緊張性活動(dòng)：每幀（30s）＞50%的下頦肌電幅度高于非REM睡眠期的最小振幅；（2）時(shí)相性活動(dòng)：每幀（30s）REM睡眠中，分成10個(gè)3s小幀，至少5小幀含有爆發(fā)、短暫的肌電活動(dòng)，持續(xù)時(shí)間0.1～5s，且肌電波幅增高至少為背景活動(dòng)的4倍。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以s表示，符合正態(tài)分布的2組間比較，先采用Levene方差齊性檢驗(yàn)，方差齊者采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊者采用近似t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布及等級(jí)資料均采用獨(dú)立樣本Mann－Whitney U秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)照組與癲癇組的睡眠結(jié)構(gòu)及睡眠事件比較與對(duì)照組比較，癲癇組的OSAHS出現(xiàn)率更高（P＜0.01），但2組 間的入睡困難、睡眠破碎及PLMD、RWA出現(xiàn)率差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 男女癲癇患者的臨床資料及睡眠事件比較與女性患者比較，男性患者的BMI及OSAHS出現(xiàn)率更高（P＜0.05），但2組間的年齡、病程、癲癇分類、接受抗癲癇治療例數(shù)、夜間發(fā)作間期癇樣放電例數(shù)、入睡困難出現(xiàn)率、睡眠破碎出現(xiàn)率、PLMD出現(xiàn)率、RWA出現(xiàn)率差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表1 癲癇組和對(duì)照組臨床資料、睡眠結(jié)構(gòu)參數(shù)、PSG睡眠事件對(duì)比Tab 1 Comparison of basic clinical data，parameters of sleep architecture and PSG sleep events between epilepsy group and control group

表2 男女癲癇患者的臨床資料及睡眠事件對(duì)比Tab 2 Comparison of basic clinical data and PSG sleep events between male group and female group

2.3 典型病例 患者，女性，60歲，有21年癲癇病史（發(fā)作性強(qiáng)直、陣攣，發(fā)作時(shí)伴不省人事）。BMI為22.6kg／m2，AHI為24.1。夜間包含16導(dǎo)腦電圖的視頻PSG顯示：發(fā)作間期非REM睡眠2期（N2期）出現(xiàn)癇樣放電（該幀第4秒右側(cè)腦電導(dǎo)聯(lián)單個(gè)尖波），合并1次呼吸暫停（Apnea／Hypopnea導(dǎo)聯(lián)），見(jiàn)圖1。

圖1 1例癲癇合并OSAHS患者的視頻多導(dǎo)睡眠圖Fig 1 The video polysomnography of an epileptic patient with obstructive sleep apnea－h(huán)ypopnea syndrome

3 討 論

癲癇患者的失眠患病率可達(dá)25%～52%［4］。目前，使用調(diào)查問(wèn)卷方式主觀評(píng)估癲癇合并失眠的報(bào)道較多，而使用PSG客觀分析的研究較少。Quigg等對(duì)207例癲癇患者進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，并使用失眠嚴(yán)重程度量表（insomnia severity index，ISI）評(píng)估失眠，發(fā)現(xiàn)43%有明顯的失眠臨床表現(xiàn)［5］。本研究發(fā)現(xiàn)，癲癇組和對(duì)照組以及男女患者間，入睡困難、睡眠破碎出現(xiàn)率及睡眠結(jié)構(gòu)，差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。使用PSG能客觀體現(xiàn)睡眠結(jié)構(gòu)變化及失眠嚴(yán)重程度，具有更高的可信度。Vendrame等針對(duì)152例癲癇患者進(jìn)行失眠問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)失眠的患病率與服用AED種類的數(shù)量和抑郁癥狀嚴(yán)重程度成正相關(guān)［6］。Ismayilova等發(fā)現(xiàn)，2年不發(fā)作的癲癇患者，失眠發(fā)生率為11%，而夜間存在癲癇發(fā)作的患者失眠發(fā)生率為47%［7］，說(shuō)明癲癇的病情控制將對(duì)癲癲患者的失眠嚴(yán)重程度產(chǎn)生影響，癲癇控制得好，失眠發(fā)生率也低。雖然，有文獻(xiàn)報(bào)道癲癇患者入睡困難發(fā)生率較正常人高［4］，但AED中，苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平及加巴噴丁等都可能導(dǎo)致入睡潛伏期縮短［8］。而本研究中，癲癇組（25例服用AED）和對(duì)照組間的入睡困難發(fā)生率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不排除受服用AED的影響。

在成人癲癇患者中，癲癇與OSAHS可為共病關(guān)系。Manni等報(bào)道，OSAHS可出現(xiàn)在10.2%的成年癲癇患者中，并且在成年難治性癲癇患者中高達(dá)30%［9］。本研究顯示，成人癲癇患者合并有OSAHS的患病率高于對(duì)照組，男性患者OSAHS出現(xiàn)率高于女性患者。OSAHS的病因常與上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常（如解剖結(jié)構(gòu)比例失衡）、肥胖、吸煙、酗酒等因素有關(guān)，且這些特點(diǎn)好發(fā)于男性。OSAHS患者可能存在上氣道解剖負(fù)荷增加、上氣道代償功能紊亂、組織壓／血管容積增加、覺(jué)醒閾值降低等因素，促使氣道塌陷，引起機(jī)體缺氧、CO2潴留，產(chǎn)生高碳酸血癥［10］。OSAHS共病癲癇的患者，覺(jué)醒閾值降低、頻繁覺(jué)醒，使得睡眠破碎及次日日間過(guò)度嗜睡，這種類似部分睡眠剝奪的效應(yīng)，可以進(jìn)一步激活各種神經(jīng)－體液系統(tǒng)，加重睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，增加夜間癲癇活動(dòng)頻率。Maurousset等對(duì)27例癲癇合并OSAHS患者進(jìn)行持續(xù)氣道正壓通氣治療，發(fā)現(xiàn)80%患者的癲癇活動(dòng)明顯減少［11］，提示通過(guò)對(duì)癲癇合并OSAHS患者的規(guī)范治療（如持續(xù)氣道正壓通氣治療），有助于對(duì)癲癇活動(dòng)的控制。在臨床工作中，臨床醫(yī)師要關(guān)注中老年男性肥胖的癲癇患者，可酌情安排視頻PSG檢查，以明確是否合并OSAHS，并積極治療。有研究表明，癲癇患者出現(xiàn)肥胖，與癲癇分型、病程、病因之間無(wú)明確的關(guān)系，某些AED（如丙戊酸鈉、普瑞巴林）有導(dǎo)致患者體質(zhì)量增加的風(fēng)險(xiǎn)［12］；Janousek等發(fā)現(xiàn)，癲癇患者中肥胖的出現(xiàn)率與一般人相似，而在男性患者中，超重或肥胖出現(xiàn)率高于女性患者（65.4%vs 49.0%）［13］。本研究也發(fā)現(xiàn)，男性癲癇患者的超重或肥胖例數(shù)多于女性，其原因尚不明確。本研究男女性患者中均包含服或未服AED的患者，且服藥種類與劑量有所差異，還需以后增加樣本量，進(jìn)一步研究AED對(duì)不同性別癲癇患者BMI的影響。

蓋有義等對(duì)原發(fā)性癲癇患者（包括90例兒童和成人）行PSG檢查，發(fā)現(xiàn)16.67%的癲癇患者合并PLMD［14］。本研究中，合并PLMD的成人癲癇患者占24.1%，雖與對(duì)照組（13.8%）差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但也說(shuō)明成人癲癇患者合并PLMD并不少見(jiàn)。PLMD可能存在中樞多巴胺信號(hào)傳遞系統(tǒng)的功能障礙，目前發(fā)現(xiàn)以下神經(jīng)功能區(qū)的功能障礙與PLMD發(fā)病有關(guān)：下行通路作用于節(jié)前交感神經(jīng)元的下丘腦多巴胺能區(qū)（下丘腦A11神經(jīng)核區(qū)）、接受傳入神經(jīng)元并進(jìn)行信息處理的脊髓后角區(qū)、中間神經(jīng)元、軀體運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元［15］。在臨床工作中使用多巴胺能制劑治療PLMD有效，提示PLMD患者可能出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元不同程度的缺陷。Bouilleret等研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者基底節(jié)區(qū)6－［18F］氟－L－多巴攝取減少［16］，提示基底節(jié)區(qū)多巴胺能缺陷也可能存在于部分的癲癇患者中。本研究中，癲癇患者合并PLMD常無(wú)相關(guān)的主訴，臨床醫(yī)師在工作中可以利用PSG檢查，客觀地評(píng)估有無(wú)潛在性的PLMD。

成人REM睡眠期異態(tài)睡眠中，以REM睡眠期行為障礙（REM sleep behavior disorder，RBD）較多見(jiàn)，它是一種以REM睡眠期間伴隨夢(mèng)境出現(xiàn)肢體活動(dòng)為特征的睡眠疾病，發(fā)作時(shí)常出現(xiàn)暴力行為，可傷害及自身或床伴。Manni等研究發(fā)現(xiàn)，80例＞60歲的癲癇患者中，12.5%的患者合并 RBD［17］。具有無(wú)肌弛緩的REM睡眠，利用包含16導(dǎo)腦電圖的視頻PSG檢查，以排除癲癇活動(dòng)等引起的干擾，再考慮RWA，這是診斷RBD的必備條件。本研究發(fā)現(xiàn)，癲癇組與對(duì)照組以及男、女癲癇患者間的RWA出現(xiàn)率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腦橋被蓋部的膽堿能神經(jīng)元對(duì)REM睡眠有“啟動(dòng)”作用，引起腦電去同步快波和快速眼球活動(dòng)，且其發(fā)放可興奮性抑制延髓的巨細(xì)胞核，再經(jīng)過(guò)腹外側(cè)網(wǎng)狀脊髓束下行抑制脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元活動(dòng)，引起四肢肌肉松弛與肌電活動(dòng)幾乎完全消失［18］。癲癇患者REM睡眠期基底節(jié)區(qū)可出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元功能缺陷［16］。基底節(jié)區(qū)的γ－氨基丁酸能神經(jīng)元興奮性增高，使得腦橋被蓋核區(qū)神經(jīng)元興奮性受到抑制，最后導(dǎo)致脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元活動(dòng)抑制，肌張力失弛緩。而針對(duì)癲癇患者，使用包括16導(dǎo)腦電圖的視頻PSG進(jìn)行檢查，更有助于癲癇（可發(fā)現(xiàn)腦電圖癲癇樣放電）與RBD（夢(mèng)境相關(guān)的異常行為，同期腦電圖無(wú)癲癇樣放電）的鑒別診斷。

總之，對(duì)癲癇患者進(jìn)行夜間視頻PSG檢查，有助于客觀評(píng)估睡眠結(jié)構(gòu)及失眠、OSAHS、PLMD、RWA等睡眠相關(guān)事件，從而更全面準(zhǔn)確了解癲癇患者的夜間睡眠障礙特征。