經(jīng)尿道單極電切術(shù)與雙極電切術(shù)治療非肌層浸潤性膀胱癌療效的Meta分析

肖 敏，唐國強，劉 健，魏 勇，何水映，王 寬，楊靜若

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，其中以非肌層 浸 潤 性 膀 胱癌 （non－muscle invasive bladder cancer，NMIBC）最 為 常 見，其 比 例 達75%～85%［1］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是 NMIBC的重要診斷方法及主要治療方式，其目的在于切除肉眼可見的全部腫瘤及進行病理分級、分期［2］。自單極經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（monopolar the transurethral resection of bladder tumor，M－TURBT）用于治療NMIBC以來，一直作為治療NMIBC的金標(biāo)準(zhǔn)［3］，其主要并發(fā)癥為閉孔神經(jīng)反射、膀胱穿孔、術(shù)中術(shù)后出血［4］。經(jīng)尿道等離子雙極電切術(shù)治療前列腺增生在臨床上已運用多年，與單極電切術(shù)比較，其優(yōu)勢在于運用生理鹽水代替?zhèn)鹘y(tǒng)電極電切系統(tǒng)所用的非導(dǎo)電溶液作為電切液體，能有效減少電切綜合征的發(fā)生、縮短患者住院時間、止血效果更確切，且學(xué)習(xí)曲線短，故備受泌尿外科醫(yī)生青睞［5］。近年來，雙極經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（bipolar the transurethral resection of bladder tumor，B－TURBT）已在臨床上用于治療 NMIBC。研究表明，B－TURBT能達到 M－TURBT相同的治療效果［6］，但 其 安 全 性 仍 存 在爭 議［7－15］。 本 研 究 通過收集B－TURBT與M－TURBT治療NMIBC的隨機臨床對照研究，對二者的安全性及有效性進行Meta分析，從而為臨床治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，以便臨床醫(yī)生在選擇治療方式時，為患者提供最優(yōu)治療方案。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 B－TURBT與 M－TURBT治療NMIBC的隨機對照試驗研究（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為非肌層浸潤性膀胱癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肌層浸潤性膀胱癌、未控制的泌尿道感染患者及兒童患者。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組手術(shù)方式為B－TURBT，對照組手術(shù)方式為M－TURBT。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為安全性：閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率、膀胱穿孔發(fā)生率、術(shù)中出血量、輸血率；次要觀察指標(biāo)為有效性：腫瘤殘留率、腫瘤復(fù)發(fā)率。

1.2 檢索方法 檢索 EMBASE、PubMed、Cochrane library、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方、維普在線數(shù)據(jù)庫中關(guān)于 B－TURBT 與M－TURBT治療NMIBC的隨機臨床對照研究，檢索時間均為從建庫至2017年07月。中文檢索詞為“經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)／電切術(shù)”、“非肌層浸潤性膀胱癌／腫瘤”、“單極”、“等離子”、“雙極”的各種檢索組合；英文檢索詞 為 “transurethral resection of bladder tumor／ transurethral resection”、“nonmuscle invasive bladder cancer／tumor”、“monopolar”、“plasma”、“bipolar”的各種檢索組合。

1.3 文獻篩選及資料的提取 納入文獻的檢索及篩選由2名研究者獨立完成。檢索到相關(guān)文獻后，通過文獻題目及摘要進行初選，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻，對其余可能納入的文獻閱讀全文，得到完全符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻。2名研究者提取納入文獻中的相關(guān)數(shù)據(jù)，并交叉核對，當(dāng)兩者意見不統(tǒng)一時，通過討論解決分歧，必要時征求第三者的意見。

1.4 文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價 納入研究的各項RCT的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane偏倚風(fēng)險評價工具［16］，評價標(biāo)準(zhǔn)為：（1）隨機分組方案；（2）分配隱藏；（3）盲法；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)不完整；（5）選擇性結(jié)局報告；（6）其他偏倚來源。將偏倚風(fēng)險分為，低風(fēng)險：所有關(guān)鍵域具有低風(fēng)險偏倚；偏倚風(fēng)險不清楚（中風(fēng)險）：一個或多個關(guān)鍵域具有不清楚的風(fēng)險；高風(fēng)險偏倚：一個或多個關(guān)鍵域具有高風(fēng)險偏倚。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的統(tǒng)計軟件RevMan 5.3對提取的終點數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。連續(xù)變量用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean diference，WMD）為合并統(tǒng)計量；二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）為合并統(tǒng)計量。各效應(yīng)量采用95%置信區(qū)間（95%CI）表示。臨床試驗結(jié)果異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗（P＝0.10），各研究間無異質(zhì)性（P＞0.10和I2≤50%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型；有異質(zhì)性存在（P≤0.10和I2＞50%），Meta分析則選用隨機效應(yīng)模型。Meta分析的結(jié)果采用森林圖表示，檢驗水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索及篩選 最初檢索到文獻223篇，嚴(yán)格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終9篇文獻被納入（圖1），5 篇 為 英 文 文 獻［7－9，14－15］，4 篇 為 中 文 文獻［10－13］，發(fā) 表 年 限 為 2011—2016 年。 共 包 括1 145例患者，其中試驗組565例，對照組580例。

圖1 文獻檢索流程圖Fig 1 Flow chart of study selection process

2.2 基線特征及方法學(xué)質(zhì)量評價 納入文獻發(fā)表時間為2011－2016年。4篇文獻描述了具體隨機方法［7－9，14］，5篇文獻未具體描述［10－13，15］；3篇文獻采用密閉信封法分配隱藏方案且均采用盲法［7－9］；1項研究存在選擇報道［12］，4項研究不存在其他偏倚［7－9，14］，另 5 項 研 究 是 否 存 在 其 他 偏 倚 不 清楚［10－13，15］，就每項研究而 言，1 篇文獻 為 高 風(fēng) 險［12］，5篇文獻為偏倚風(fēng)險不清楚（中偏倚風(fēng)險）［10－12，14－15］，另外3篇為低偏倚風(fēng)險［7－9］。文獻的詳細基線特征資料見表1，方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

表1 9項納入研究的基線特征資料Tab 1 Baseline characteristics of 9enrolled studies

圖2 偏倚風(fēng)險圖Fig 2 Risk of bias figure

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 安全性

2.3.1.1 閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率 9篇文獻均報道了閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率［7－15］，各研究間存在異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝79%），采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：B－TURBT組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率明顯低于 M－TURBT 組（OR＝－0.09，95%CI：－0.15～－0.02，P＝0.007）。

敏感性分析排除1篇高風(fēng)險文獻［12］，各研究間仍存在異質(zhì)性（P＜0.008，I2＝63%），Meta分析采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：B－TURBT組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率仍明顯低于M－TURBT組（OR＝－0.34，95%CI：0.16～0.74，P＝0.007，圖3）。

圖3 2組患者閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率比較Fig 3 The comparison of obturator nerve reflex incidence for B－TURBT group and M－TURBT group

2.3.1.2 膀胱穿孔發(fā)生率 8篇文獻報道了膀胱穿 孔 發(fā) 生 率［7－10，12－15］。 各 研 究 間 存 在 不 異 質(zhì) 性（P＝0.29，I2＝18%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：B－TURBT組閉孔神經(jīng)反射發(fā)生率明顯低于 M－TURBT組（OR＝0.43，95%CI：0.23～0.78，P＝0.006，圖4）。

圖4 2組患者膀胱穿孔發(fā)生率比較Fig 4 The comparison of bladder perforation incidence for B－TURBT group and M－TURBT group

2.3.1.3 術(shù)中出血量 3篇文獻報道了術(shù)中出血量［10－11，13］，各 研 究 間 存 在 異 質(zhì) 性 （P＜0.000 01，I2＝95%），Meta分析采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：2組患者術(shù)中出血量無明顯差異（OR＝－11.54，95%CI：－28.67～5.58，P＜0.000 01，圖5）。

2.3.1.4 輸血率 5篇文獻報道輸血發(fā)生率［7－9，14－15］，各 研 究 間 無 異 質(zhì) 性 存 在 （P ＝0.16，I2＝41%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：2組間輸血發(fā)生率比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義（OR＝0.55，95%CI：0.23～1.36，P＝0.20，圖6）。

圖5 2組患者術(shù)中出血量比較Fig 5 The comparison of lesser biood loss during operation for B－TURBT group and M－TURBT group

圖6 2組患者輸血率比較Fig 6 The comparison of transfusion rate for B－TURBT group and M－TURBT group

2.3.1.5 電切綜合征發(fā)生率 2篇文獻報道電切綜 合 征 發(fā) 生 率［13，15］，各 研 究 間 無 異 質(zhì) 性 存 在（P＝0.83，I2＝0%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，分析結(jié)果顯示：2組間電切綜合征發(fā)生率無明顯差異（OR＝0.25，95%CI：0.03～2.27，P＝0.22，圖7）。

2.3.2 有效性

2.3.2.1 腫瘤殘留率 3篇文獻報道了腫瘤殘留率［7－9］。各 研 究 間 無 異 質(zhì) 性 存 在 （P ＝0.89，I2＝0%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：B－TURBT組腫瘤殘留率明顯低于 M－TURBT組（OR＝0.32，95%CI：0.21～0.68，P＝0.001，圖8）。

2.3.2.2 2年腫瘤復(fù)發(fā)率 3篇文獻報道了2年腫瘤 復(fù) 發(fā) 率［10－11，1］。 各 研 究 間 無 異 質(zhì) 性 存 在（P＝0.83，I2＝0%），Meta分析采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示：2組間2年腫瘤復(fù)發(fā)率無明顯差異（OR＝1.17，95%CI：0.72～1.89，P＝0.52，圖9）。

圖7 2組患者電切綜合征發(fā)生率比較Fig 7 The comparison of transurethral resection syndrome rate for B－TURBT group and M－TURBT group

圖8 2組患者腫瘤殘留率比較Fig 8 The comparison of rate of residual tumors for B－TURBT group and M－TURBT group

圖9 2組患者2年腫瘤復(fù)發(fā)率比較Fig 9 The comparison of rate of postoperative two－years recurrence for B－TURBT group and M－TURBT group

3 討 論

TURBT是NMIBC的重要診斷方法及主要治療方式，膀胱穿孔是其術(shù)中常見的并發(fā)癥，特別是腫瘤位于膀胱側(cè)壁［17］，大多數(shù)膀胱穿孔由閉孔神經(jīng)反射導(dǎo)致。M－TURBT采用的是單極電切系統(tǒng)，工作電極為電切環(huán)，回路電極為貼于人體皮膚表面的負極板，手術(shù)時高頻電流通過電切環(huán)、患者身體以及負極板形成電流回路。由于人體在形成電流回路過程中必不可少，電切環(huán)在切割腫瘤組織時局部溫度可達到300℃以上［7］，容易出現(xiàn)組織熱損傷及神經(jīng)刺激，從而導(dǎo)致閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生，增加膀胱穿孔的風(fēng)險。B－TURBT采用的是雙極系統(tǒng)，工作手件包括工作電極及回路電極，電切時高頻電流在工作手件中的工作電極及回路電極中形成電流回路，不需要人體形成電流回路，故理論上可以避免閉孔神經(jīng)反射的發(fā)生及由這部分閉孔神經(jīng)反射導(dǎo)致的膀胱穿孔的發(fā)生。在納入的文獻中，雙極電切仍存在閉孔神經(jīng)反射及膀胱穿孔，但本Meta分析結(jié)果顯示，B－TURBT閉孔神經(jīng)反射及膀胱穿孔發(fā)生率明顯低于M－TURBT。雙極電切系統(tǒng)電切過程采用導(dǎo)電介質(zhì)生理鹽水代替?zhèn)鹘y(tǒng)單極電切系統(tǒng)采用的非導(dǎo)電溶液（甘氨酸、山梨醇和甘露醇）［14］，從而有效避免手術(shù)過程中因吸收低滲電切液所導(dǎo)致的電切綜合征的發(fā)生［18］。單極電極電切凝固層表淺，深度為0.1～0.3mm，止血效果不理想［19］，雙極電切在切割腫瘤組織的同時有止血的效果，其凝固層為0.5～1mm，故有很好的止血效果［20］。但在本研究中，B－TURBT組與 M－TURBT組在電切綜合征、術(shù)中出血量及輸血率方面比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與2組手術(shù)時間均較短，B－TURBT優(yōu)勢體現(xiàn)不明顯。

在有效性方面，B－TURBT腫瘤殘留率更低，但2組患者2年復(fù)發(fā)率方面比較，差別無統(tǒng)計學(xué)意義。不論B－TURBT還是 M－TURBT，手術(shù)電切深度均深至肌層，范圍為腫瘤周圍2cm。M－TURBT由于溫度高，組織熱損傷，手術(shù)視野不如B－TURBT清晰，可能導(dǎo)致殘留率較高，而膀胱腫瘤二次電切能降低因腫瘤殘留導(dǎo)致的復(fù)發(fā)［21］，且術(shù)后膀胱灌注化療的方案均一致，故最終2年復(fù)發(fā)率無明顯異?？赡芘c此有關(guān)。

本系統(tǒng)評價也存在不足。由于目前關(guān)于B－TURBT與M－TURBT治療NMIBC的隨機臨床對照試驗較少，故只有9篇隨機對照研究符合標(biāo)準(zhǔn)被納入本系統(tǒng)評價，且總樣本量較小，因此檢驗效能可能不足。只有3篇文獻采用盲法［7－9］，就每項研究而言，1篇文獻為高風(fēng)險［12］，5篇文獻為偏倚風(fēng)險不清楚 （中 偏 倚 風(fēng) 險）［10－12，14－15］，3 篇 文 獻 為 低 偏 倚 風(fēng)險［7－9］，因此本研究結(jié)果尚需謹(jǐn)慎對待。