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    妥曲珠利復(fù)合納米膠束的制備

    2018-09-04 08:39:02任丹丹周建瑜符華林凡國慶
    關(guān)鍵詞:載藥溶解度藥量

    李 銳,任丹丹,周建瑜,符華林,劉 暢,申 蕓,凡國慶

    (四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院,成都 611130)

    妥曲珠利(toltrazuril)屬于三嗪酮類衍生物,是一種廣譜抗球蟲藥物,對巨型、布氏和柔嫩等6種艾美爾球蟲都有較強的殺滅作用,廣泛用于家禽和哺乳動物球蟲病的防治。妥曲珠利臨床主要以溶液劑和粉散劑為主[1],由于妥曲珠利在水中不溶(25℃溶解度為0.41 μg/mL),在胃腸道中的吸收較差,因此限制了臨床中的應(yīng)用。為了增加妥曲珠利的溶解度,相繼有妥曲珠利納米乳[2]、環(huán)糊精包合物[3]和固體分散體[4]等報道,有人還研制了妥曲珠利口服溶液[5],但溶劑為聚乙二醇和丙二醇等,有機溶劑的安全性限制了其使用。這些新劑型雖然在一定程度上改善了藥物的溶解度,但納米乳和固體分散體的穩(wěn)定性存在質(zhì)疑,環(huán)糊精載體材料比較昂貴,這給妥曲珠利的推廣應(yīng)用帶來影響。

    納米膠束是表面活性劑分子聚集形成的納米聚集體,具有載藥量高、粒徑小和抗生理稀釋作用強等特點,且膠束中的表面活性劑單體對口服藥物具有吸收促進作用,因而在藥物口服劑型中應(yīng)用廣泛。復(fù)合納米膠束是通過兩種或者多種具有協(xié)同作用的表面活性劑進行復(fù)配的新型膠束,其在改善難溶性藥物溶解度、改變藥物的藥代動力學(xué)特性、增加藥物在膠束中的穩(wěn)定性以及減少表面活性劑用量等方面具有更加明顯的優(yōu)勢,其中應(yīng)用較為成熟的復(fù)配體系是磷脂/膽鹽復(fù)合納米膠束[6-7],其生物相容性較好,毒性較低,且能顯著提高一部分難溶性藥物的溶解度和生物利用度,但由于磷脂和膽鹽的成本較高,限制了其在獸藥制劑中的應(yīng)用。因此研制新型妥曲珠利納米膠束對于改善妥曲珠利在球蟲病防治中的效果具有重要意義。

    1 材料

    1.1 藥品與試劑

    妥曲珠利(含量≥99.0%)、脫氧膽酸鈉(NaDC,含量為98%)和Brij C20聚乙烯醚(Brij 58)由上海阿拉丁生化科技股份有限公司生產(chǎn);藥用級泊洛沙姆188(KolliphorR,P188)、藥用級泊洛沙姆407(LutrolRF127)和聚乙二醇單硬脂酸酯由巴斯夫中國有限公司生產(chǎn);色譜甲醇(含量≥99.9%)、色譜乙腈(含量≥99.9%)和分析純乙腈(含量≥99.5%)由天津科密歐有限責(zé)任公司生產(chǎn);曲拉通x100(Tx100)由成都科龍化工試劑廠生產(chǎn)。

    1.2 實驗儀器

    LC2010型高效液相色譜儀,島津國際貿(mào)易(上海)有限公司;JJ24BL型電子分析天平,常熟市雙杰試劑儀器廠;Millipore超純水系統(tǒng),賽默飛世爾科技(中國)有限公司。

    2 方法

    2.1 妥曲珠利復(fù)合納米膠束的制備

    稱取妥曲珠利、NaDC、Tx100和Brij58適量,采用適量有機溶劑溶解藥物和輔料,混合均勻后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將有機溶劑蒸發(fā)完,再將樣品置于真空干燥器中過夜干燥,然后進行水化得到載藥復(fù)合納米膠束溶液,最后凍干即得妥曲珠利復(fù)合納米膠束凍干粉。

    2.1.1 單因素實驗

    以載藥量和包封率為指標(biāo),考察Brij 58、Tx100、脫氧膽酸鈉、投藥量、水化體積對載藥量和包封率的影響。

    2.1.2 響應(yīng)面實驗

    在單因素的基礎(chǔ)之上,采用響應(yīng)面法考察影響較大的5個因素脫氧膽酸鈉用量(mg)、Tx100用量(mg)、Brij 58 用量(mg)、水化體積(mL)和投藥量(mg)對妥曲珠利復(fù)合納米膠束的影響,因素水平表見表1,并按照試驗設(shè)計表進行試驗。

    表1 因素水平表Table1 Levels of factors

    2.2 載藥量和包封率測定

    根據(jù)文獻[8]進行改進建立了妥曲珠利的含量測定方法,色譜條件:流動相為甲醇-0.1%的磷酸溶液(84∶16,v∶v),檢測波長為 240 nm,柱溫為 25 ℃,流速為1.0 mL/min,結(jié)果表明該方法用于測定妥曲珠利的含量具有較高的專屬性,其中標(biāo)準(zhǔn)曲線為A=49 925×C+18 139(R2=0.999 9),在所測濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好,且具有較高的回收率,精密度實驗中的RSD值均小于5%,符合藥物含量測定的規(guī)定。

    精密吸取載藥膠束1 mL,加入3 mL乙腈,渦旋震蕩2 min,0.45 μm微孔濾器過濾后,注入高效液相色譜儀,記錄峰面積,計算妥曲珠利的含量。同法測定妥曲珠利原料藥在水中的質(zhì)量。載藥量和包封率的計算公式如式(1)、(2):

    其中,ms為妥曲珠利膠束溶液中藥物的質(zhì)量,mw為妥曲珠利在水中的質(zhì)量,mm為載體材料的質(zhì)量,mi為妥曲珠利投藥量。

    本實驗在單因素和優(yōu)化設(shè)計的過程中采用綜合評分法[9],計算方法如式(3):

    其中,di為指標(biāo)的分值,Yi為實測值,Ymax和Ymin分別為各指標(biāo)的最大值和最小值,各指標(biāo)分值的平均值可作為綜合評價指標(biāo),其值越大,表明該處方和工藝越優(yōu)。

    2.3 復(fù)合納米膠束對妥曲珠利增溶效果

    將過量的復(fù)合納米膠束凍干制劑樣品加入適量的超純水中,置于37℃水浴振蕩器中振搖36 h,取樣,微孔濾膜過濾,測定藥物含量并計算其飽和溶解度。

    3 結(jié)果與分析

    3.1 單因素試驗結(jié)果

    3.1.1 Brij 58用量的選擇

    由表2可知,隨著Brij 58用量的增加,載藥膠束的包封率呈現(xiàn)先增加后下降的趨勢,這可能是由于Brij58用量增加時水化過程中易發(fā)生自聚集,使得其包裹妥曲珠利的效率降低。

    表2 Brij 58用量對載藥膠束的影響Table2 Effects of Brij58 dosage on drug loaded micelles

    3.1.2 Tx100用量的選擇

    Tx100用量對結(jié)果的影響見表3,由表3可知,隨著Tx100用量的增加,載藥膠束的包封率呈現(xiàn)先增加后下降的趨勢,這是因為Tx100濃度過大也會導(dǎo)致Tx100的迅速自聚集,從而導(dǎo)致包封率減小,包封率大幅度變化也會導(dǎo)致載藥量的不規(guī)律變化。

    表3 Tx100用量對載藥膠束的影響Table3 Effects of Tx100 dosage of drug loaded micelles

    3.1.3 NaDC用量的選擇

    由表4可知,NaDC用量的波動對包封率的影響較小,而對載藥量的影響較大,這可能是因為NaDC為小分子表面活性劑,其疏水端與親水端均較短,若用量增大形成的自聚集體易發(fā)生解離,導(dǎo)致載藥量減小。

    表4 NaDC用量對載藥復(fù)合納米膠束的影響Table4 Effects of NaDC of drug loaded micelles

    3.1.4 投藥量的選擇

    由表5可知,包封率隨投藥量的增加逐漸減小,當(dāng)投藥量大于10 mg時,包封率迅速減小,這是由于表面活性劑所形成的膠束的載藥能力有限,投藥量的過大會使得復(fù)合膠束的包裹效率大大降低,大部分藥物沉淀形成晶核,不易被膠束包裹。

    表5 投藥量對載藥復(fù)合納米膠束的影響Table5 Effects of the dosage of the drug loaded nano-micelles

    3.1.5 水化體積的選擇

    由表6可知,隨著水化介質(zhì)用量的增加,膠束的載藥量和包封率逐漸遞減,這是因為水體積太少時,膠束溶液在轉(zhuǎn)移過程中損失的量就很大使得包封率和載藥量變小,但當(dāng)水化介質(zhì)的用量為5 mL時包封率達到96.33%,再增加水相體積盡管包封率略有增加,但載藥量不變。

    3.2 響應(yīng)面法優(yōu)化設(shè)計

    各因素和水平對載藥量和包封率的綜合影響見表7。利用Design Expert 8.06軟件對所得到的數(shù)據(jù)進行多元回歸分析。得到綜合評分值(d)對NaDC(A)、Tx100(B)、Brij58(C)、水體積(D)和投藥量(E)的二次多項回歸模型為:d=0.58-0.023A-7.687×10-3B-0.026C+0.012D+0.14E+0.016AB-1.605×10-3AC+0.023AD+0.067AE+0.042BC-0.013BD+0.030BE+0.017CD+0.11CE+0.027DE-0.057A2+0.011B2-0.011C2-0.024D2-0.069E2。

    表6 水化介質(zhì)體積對載藥復(fù)合納米膠束的影響Table6 Effects of the volume of the hydration medium on the drug loaded nano-micelles

    響應(yīng)面的回歸分析實驗結(jié)果見表8,對各項方差來源進行F檢驗,結(jié)果表明模型的F值為32.77,P<0.01表明該模型極顯著,不同處理之間差異顯著,模型相關(guān)系數(shù)R2為0.963 3,說明此模型與試驗結(jié)果吻合度較高。試驗失擬項小說明試驗方法可靠能夠很好地描述試驗結(jié)果,使用該方程代替真實的試驗點進行分析是可行的。由表8可知,5個因素中,A、C和E的影響差異極顯著,因素之間的交互作用中,其交互作用效應(yīng)圖見圖 1,AE(如圖 1(a))、BC(如圖 1(b))和 CE(如圖 1(c))的影響差異極顯著,BE(如圖1(d))和 DE(如圖 1(e))的影響差異顯著。通過軟件分析得到最佳的處方及工藝為:NaDC(149.00 mg),Tx100(198.50 mg),Brij 58(249.00 mg),水化體積(5.58 mL),投藥量(14.95 mg)。在此條件下,重復(fù)試驗3次,包封率和載藥量分別為98.63%和3.38%,d值為0.77,與預(yù)測值相差3.75%,說明此方程與實際情況擬合較好。

    表7 載藥復(fù)合納米膠束的響應(yīng)面法實驗結(jié)果Table7 Experimental results of the response surface method of composite nano-micelles

    (續(xù)表7)

    表8 方差分析Table8 Variance analysis

    (續(xù)表8)

    3.3 妥曲珠利復(fù)合納米膠束的增溶效果

    由表9可知,妥曲珠利復(fù)合納米膠束顯著增加了妥曲珠利的飽和溶解度。復(fù)合納米膠束主要是通過不同表面活性劑分子之間的范德華力、氫鍵和疏水作用等形成的非共價鍵,疏水端與疏水端相互聚集,水分子通過氫鍵與親水端結(jié)合,從而減少疏水端形成聚集體后的自由能,最終使得該膠束體系穩(wěn)定存在[10-11]。妥曲珠利分子被NaDC、Tx100、Brij58這3種表面活性劑包裹,表面活性劑分子與藥物之間的相互作用力導(dǎo)致膠束對藥物的增溶作用。

    圖1 各因素相互作用響應(yīng)面圖Figure1 Interaction response surface of each factor

    表9 復(fù)合膠束凍干制劑復(fù)溶后中妥曲珠利的增溶效果Table9 The effects of the solution after dissolution of the dissolution of lyophilized mixed micelles of toltrazuri

    4 討論

    NaDC是一種優(yōu)良的難溶性藥物的增溶劑和吸收促進劑,常用于藥物劑型的設(shè)計中,如脂質(zhì)體[12]、脂質(zhì)囊泡[13]、微乳[14]以及膠束[6]等新劑型。我們的研究表明NaDC與Tx100具有較強的協(xié)同增溶作用,這種協(xié)同作用主要來源于NaDC甾醇結(jié)構(gòu)的α羥基與Tx100的質(zhì)子受體之間的強烈相互作用[15]。本實驗中,NaDC與Tx100之間的協(xié)同作用強于Brij58-Tx100和Brij58-NaDC,這是因為NaDC有一個疏水性的環(huán)狀結(jié)構(gòu),這個結(jié)構(gòu)與Tx100的苯環(huán)之間存在較強的疏水作用力和范德華力,而Brij58為線性分子,與NaDC和Tx100之間的協(xié)同增溶能力主要來源于分子間的氫鍵。綜上所述,這3種表面活性劑之間結(jié)合導(dǎo)致的強烈的協(xié)同作用力主要來自非共價鍵的疏水作用力、范德華力和氫鍵。

    本研究所制備的復(fù)合納米膠束制劑中的妥曲珠利分子被NaDC、Tx100、Brij58這3種表面活性劑包裹。表面活性劑單體分子通過非共價鍵的形式在溶液中自組裝形成膠團狀的納米級聚集體,其表面和內(nèi)部的結(jié)構(gòu)緊密有序的形成星形、球形以及蠕蟲形等[16],表面活性劑單體分子不斷與膠束的表面活性劑之間進行交換,膠束結(jié)構(gòu)在水溶液中存在是一個動力學(xué)平衡過程,其主要的成分和比例具有一定的穩(wěn)定性[17-18]。復(fù)合納米膠束由于組成成分較多,膠束結(jié)構(gòu)緊湊,表面活性劑分子與藥物之間的相互作用力更強,導(dǎo)致膠束對藥物的增溶能力更強,因此其載藥量更高,進而顯著增加藥物在水中的溶解度。

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