腹側被蓋區(qū)多巴胺神經元可塑性：運動防治肥胖的重要途徑

陳巍 李娟 何玉秀

河北師范大學體育學院，河北省人體運動生物信息測評重點實驗室（河北石家莊 050024）

對高能量食物的過度攝取與身體活動嚴重不足是肥胖（obesity）形成的重要原因[1-2]。中腦腹側被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）多巴胺（dopamine，DA）神經元投射至伏隔核（nucleus accumbens，NAc），構成了大腦獎賞環(huán)路的核心[3-4]。因此，DA神經傳遞對進食動機及行為具有重要的調節(jié)作用。此外，胰島素與瘦素（leptin）等外周食欲相關激素作為鏈接外周能量狀態(tài)與中樞神經系統(tǒng)功能之間的重要媒介，不但可直接作用于下丘腦調節(jié)能量平衡，而且可作用于VTA-DA神經元調控享樂性進食（hedonic feeding），這對保持體重穩(wěn)定具有重要的意義[5]。在過去的幾十年，對運動防治肥胖的研究主要關注運動如何通過提高能量消耗降低體重。近年來，研究開始關注運動是否能夠通過獎賞機制調控進食行為及能量攝入防治肥胖。越來越多的研究提示，合理的運動鍛煉可通過VTA-DA神經元可塑性調節(jié)獎賞系統(tǒng)功能，有效改善肥胖者不良飲食行為，優(yōu)化體成分，保持健康體重。本文從運動鍛煉通過調節(jié)VTA-NAc通路DA代謝相關蛋白表達，以及胰島素與瘦素信號途徑介導的VTA-DA神經元可塑性，改善肥胖相關過度進食行為角度，探討運動防治肥胖的神經生物學機制。

1 腦內DA及其功能

1958年，瑞典科學家Arvid Carlsson首次提出DA是一種獨立的、重要的腦內神經遞質。經過幾十年努力，神經科學家已經明確腦內DA系統(tǒng)的功能涉及到軀體運動、精神類活動以及內分泌的調控等方面[6]。腦內DA神經元最集中的部位是中腦，據(jù)估算，成年個體中樞神經系統(tǒng)內，約75%的DA神經元位于中腦的腹側部。對人類而言，中腦腹側部的DA神經元的數(shù)量約為400,000～600,000，小鼠可達到 20,000～30,000[7]。而中腦的DA神經元集中在3個核團，即黑質致密部、中腦VTA以及紅核后區(qū)[6,7]。黑質致密部的DA神經元投射至背側紋狀體形成黑質-紋狀體通路（nigrostriatal pathway），此通路主要參與隨意運動的調控[7]。中腦VTA與紅核后區(qū)的DA神經元分別支配NAc及前額葉皮質，構成了大腦邊緣多巴胺系統(tǒng)（mesocorticolimbic dopamine system），該系統(tǒng)主要參與情緒及獎賞的調控過程[8]。大腦邊緣DA神經傳遞缺陷與精神分裂癥、藥物成癮、抑郁及肥胖的發(fā)生發(fā)展均存在密切關系[7,8]。值得注意的是，長期高脂膳食攝入會導致中腦VTANAc通路DA神經傳遞障礙，進而降低獎賞系統(tǒng)的敏感性，導致過度進食行為，這已經被認為是肥胖形成的重要原因之一[2,9]。

2 肥胖與獎賞系統(tǒng)功能障礙導致的過度進食密切相關

由于生活方式的改變，肥胖及其相關慢性疾病的快速增長給社會造成了巨大的經濟負擔。肥胖的發(fā)生與社會環(huán)境因素緊密相關[10-11]，特別是過度攝取富含脂肪的適口性食物（palatable foods）已經成為肥胖的重要誘因[13]。食物制造商為了增加銷售量，通過廣泛的媒體宣傳食物廣告，這些無意識信息對意識抑制控制具備一定的抵抗，使人們的認知推理、沖動性及執(zhí)行自我控制能力長期接受挑戰(zhàn)[14]。已有研究指出，觀看與“美食”有關的電視廣告會增加兒童青少年的食物攝入量，并且與其體重增長存在相關[15,16]。此外，應激性過度進食（stress-induced overeating）也被認為是導致體重增加的重要因素[17,18]。另一方面，生產力的高度自動化使人類身體活動水平嚴重不足（physical inactivity），導致能量消耗銳減。由于適口性食物極易獲得，使肥胖者試圖通過降低能量攝入控制體重異常困難[2,9,13]。此外，肥胖者自發(fā)性身體活動水平也顯著減少，即使通過限制飲食或手術減重，自發(fā)性身體活動也未能恢復到原有水平[19-20]。因此，減少高能量食物攝入，增加身體活動水平成為防治肥胖的重要途徑。

很多研究證實肥胖者的過度進食行為與大腦獎賞系統(tǒng)（reward system）功能障礙有關[2,9]。獎賞系統(tǒng)是指大腦內部能夠對特定獎賞源產生獎賞效應的神經解剖結構，包括弓狀核、杏仁核、藍斑、中腦導水管周圍灰質、腹側被蓋區(qū)、伏隔核即腹側紋狀體等腦區(qū)。其中，VTA所發(fā)出的DA神經元投射至NAc與紋狀體構成了獎賞系統(tǒng)的核心部分，這一神經通路在進食中最顯著的作用是通過增加NAc-DA釋放，驅動個體產生覓食動機及獲得進食后的獎賞[6,8]。進食行為與食欲密切相關，食欲可分為兩種，一種是為滿足機體能量平衡而產生的食欲（homeostasis appetite），調控中樞位于下丘腦；第二種是為得到食物美味欣快感而產生的食欲，即享樂性食欲（hedonic appetite），與獎賞機制有關[21]。對人類及嚙齒動物而言，富含脂肪的食物是一種天然獎賞源，激活獎賞系統(tǒng)，即使機體處于能量正平衡，也可誘發(fā)享樂性進食。從進化的角度來看，享樂性食欲的產生有助于個體應對食物不確定的時期。但在適口性食物隨處可及的現(xiàn)代社會，長期攝入高脂膳食會降低獎賞系統(tǒng)對進食應答的敏感性[18,21]。腦成像研究表明，肥胖者受適口性食物相關信息刺激時，DA獎賞環(huán)路的相關腦區(qū)激活程度明顯升高，而在進食過程中該系統(tǒng)又表現(xiàn)為功能低下[21]。這意味著肥胖個體需要攝入更多的食物才可獲得預期的食物獎賞。高脂膳食誘導的肥胖小鼠VTA-NAc系統(tǒng)酪氨酸羥化酶（tyrosine hy?droxylase，TH）、多巴胺轉運體（dopamine transporter，DAT）及DA 2型受體（dopamine receptors type 2，D2R）的表達均出現(xiàn)下調，同時肥胖小鼠對高脂膳食的偏愛明顯增加[22]。這提示VTA-NAc-DA信號在肥胖相關過度進食中發(fā)揮了關鍵作用（圖1）。

圖1 肥胖者VTA-NAc-DA神經傳遞的變化（作者總結）

3 肥胖可誘導VTA-DA神經元對食欲相關激素產生抵抗

3.1 肥胖與VTA-DA神經元“胰島素抵抗”

胰島素除了作用于其經典靶組織調節(jié)糖代謝外，其在中樞神經系統(tǒng)也具有廣泛的生物學功能，包括神經發(fā)育、細胞的存活、神經發(fā)生、受體販運、神經遞質的釋放及重攝取等[23]。由于VTA的DA神經元上分布有胰島素受體，因此DA神經元的功能活動在很大程度上受胰島素信號的調控[24]。進食過程中胰島素被釋放至循環(huán)中，經主動轉運穿越血腦屏障，進入腦內可通過磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）或大麻素信號途徑誘導DA神經元長時程抑制（long-term depres?sion，LTD），減少進食行為[25]。另有研究證實，生理條件下胰島素還可通過激活膽堿能神經元進而增加DA釋放提高獎賞效應，或通過Ras與PI3K途徑上調DAT胞膜表達調節(jié)胞外DA水平影響進食行為[26-27]。長期攝入高脂膳食易誘發(fā)多種組織胰島素抵抗。已有研究報道肥胖相關高胰島素血癥可導致中樞神經系統(tǒng)的胰島素抵抗（brain insulin resistance），包括與食欲及獎賞相關腦區(qū)[28]。因此，胰島素抵抗條件下，胰島素對DA神經元的調節(jié)作用減弱，享樂性食欲引發(fā)的進食行為得不到有效抑制，進而產生長期的過度進食誘發(fā)肥胖[23-25，29]?？梢?，采取有效改善VTA-DA神經元胰島素抵抗的措施可能對緩解肥胖相關過度進食具有積極的影響。

3.2 肥胖與VTA-DA神經元“瘦素抵抗”

瘦素（leptin）主要由脂肪細胞合成并分泌到血液循環(huán)中。進入中樞后，瘦素可作用于下丘腦弓狀核的兩類神經元表面的特異性受體，引起促黑素細胞素（αmelanocyte-stimulating hormone，αMSH）分泌，進而激活下丘腦外側區(qū)神經元表面黑素皮質素第四受體（melanocortin receptor 4，MC4R），進而抑制食欲[30]。同時，瘦素還可抑制神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）與促豚鼠相關肽（agouti-related peptide，AGRP）的合成與釋放，通過減少對MC4R的抑制降低食欲。除下丘腦弓狀核神經元外，VTA也分布有瘦素受體（LepR），將瘦素注入VTA可降低DA神經元放電頻率并減少NAc-DA水平，降低享樂性進食，這一過程依賴于Janus激酶-信號轉導與轉錄激活子（Janus kinase signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）信號通路[31]。瘦素作用于中腦DA神經元調節(jié)進食行為至少通過兩種途徑來實現(xiàn)，其一，直接作用于VTA-DA神經元發(fā)揮生物學效應；其二，通過由丘腦外側區(qū)投射至VTA的神經元間接調節(jié)DA神經元的活動（圖2）[30]。最近的研究發(fā)現(xiàn)，LepR在VTA與囊泡單胺轉運體2（VMAT2）共表達，VTA神經元剔除VMAT2后，嚙齒動物高脂飼料的攝入量明顯減少，卻增加了普通飼料的攝取。這提示VMAT2參與了享樂性食欲的調控[32]。然而，多數(shù)肥胖者循環(huán)中l(wèi)eptin水平并未降低，而是通常處于較高水平，導致瘦素對下丘腦及DA獎賞系統(tǒng)的調節(jié)功能下降，即“瘦素抵抗”[33]。因此，修復腦內瘦素信號對肥胖防治具有深刻意義。

圖2 胰島素與瘦素信號對DA神經元功能的調節(jié)[30]

4 運動對肥胖者VTA-DA神經元可塑性的調節(jié)

越來越多的研究表明，運動鍛煉不僅有助于降低肥胖者體重，改善其體成分，而且可有效減少心血管病的危險因素[3,4,23,34]。因此，美國運動醫(yī)學會（ACSM）建議，肥胖者應該每天參加40分鐘至60分鐘50%～60%最大攝氧量強度的有氧運動，兒童青少年每天應參加60分鐘以上的中、高強度運動。越來越多的研究提示，合理的運動鍛煉可通過重塑獎賞系統(tǒng)功能，降低肥胖者享樂性進食，減少能量攝入。此外，運動鍛煉還可顯著提高食欲相關激素的敏感度，如胰島素與瘦素，這些激素可直接或者間接作用于VTA-DA神經元調節(jié)獎賞系統(tǒng)，影響進食行為[30]，在運動防治肥胖過程中發(fā)揮重要作用。

4.1 運動鍛煉可通過VTA-DA神經元可塑性降低肥胖者享樂性食欲及能量攝入

能量攝入在很大程度上受食欲的影響。由于食欲有很強的主觀性，因此根據(jù)自我描述不易區(qū)分食欲產生的原因。有關運動對食欲影響尚存在分歧，但是多數(shù)研究認為，運動鍛煉并不會增加肥胖者的饑餓感與能量攝入，甚至發(fā)現(xiàn)高強度運動能夠明顯減少饑餓感，引起所謂的運動性厭食（exercise-induced anorexia）[35]。Thivel等[35]發(fā)現(xiàn)高強度運動可降低肥胖青少年能量攝入，而非肥胖受試者并未受影響。Fearnbach等[36]也證實，45分鐘的中等強度急性運動可降低肥胖青少年神經系統(tǒng)對食物相關刺激的反應程度，但對體重正常者并未產生影響。這些研究提示急性運動可能會抑制肥胖青少年的享樂性進食。Ogden等[37]研究認為身體活動水平與脂肪攝入量之間存在負性關聯(lián)。由此推斷，運動鍛煉防治肥胖的機制可能與運動調節(jié)能量平衡及飲食結構均有關。24周中等強度運動可顯著降低肥胖者腦島與視皮質神經元對食物視覺刺激的反應，且變化程度與體重及體脂的降低呈正相關[38]。Liang等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，自主轉輪運動能夠減少大鼠的高脂膳食攝入量及體重增加，推測其原因可能與運動產生的享樂效應（hedonic effects）替代了食物獎賞效應有關。因此，運動強度、運動時間及運動形式等參數(shù)的變化可能對獎賞系統(tǒng)存在較大的影響。

4.2 運動鍛煉可改善肥胖誘導的VTA-NAc通路DA代謝異常

在DA神經元內，酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxy?lase，TH）是催化DA合成的限速酶，DA合成后可釋放至NAc，與DA受體結合后觸發(fā)突觸后神經元的效應，DA轉運體蛋白（dopamine transporter，DAT）可將釋放至突觸間隙的DA轉運至突觸前膜，終止DA對后膜受體的作用[6,7]。長期攝入高脂膳食會導致VTA-NAc通路DA代謝障礙，包括TH、DAT、D2R的下調，以及NAc基礎DA水平下降等[9,12]。其原因可能是由于獎賞系統(tǒng)對機體長期過量攝入高脂膳食而產生的一種代償性保護，即通過降低DA的合成與釋放以減少脂肪攝入量，但這也造成了獎賞系統(tǒng)對進食刺激的應答下降。眾多研究表明，運動鍛煉可通過神經保護作用或神經修復作用對神經毒素誘導中腦DA神經元丟失產生積極意義，并提高紋狀體DA水平，上調D2R表達[40]。最近的研究還發(fā)現(xiàn)，8周中等強度跑臺運動干預可上調VTANAc系統(tǒng)TH及D2R表達，提高基礎狀態(tài)下NAc-DA水平，并降低肥胖小鼠高脂膳食偏愛[22]。雖然對其中分子機制尚未闡明，但是這些研究提示運動干預可能通過增加VTA-NAc系統(tǒng)的DA合成改善大腦獎賞系統(tǒng)功能，降低肥胖者對高脂膳食的攝入，進而抑制其體重增加。

4.3 運動鍛煉可改善肥胖相關“胰島素抵抗”

狹義的“胰島素抵抗”是指胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性分泌過多胰島素，產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。而廣義的“胰島素抵抗”是指正常劑量的胰島素對靶組織或靶細胞不能夠發(fā)揮足量的生物學效應?！耙葝u素抵抗”被認為是孕育肥胖相關心血管病的“共同土壤”，同時也是區(qū)分“代謝正常肥胖”與“代謝異常肥胖”的重要標志[41]。越來越多的研究表明，運動鍛煉可有效改善肥胖相關“胰島素抵抗”[3,23,34]。所涉及的組織除了骨骼肌、脂肪組織、肝臟外，還包括血管內皮細胞、神經細胞等。甚至有研究發(fā)現(xiàn)肥胖女孩經12周有氧運動后，雖然體重、體成分及炎癥水平未發(fā)生明顯改變，但胰島素敏感度卻得到顯著提升[42]。6周有氧運動結合抗阻訓練可以顯著降低男性肥胖青少年“胰島素抵抗”[3]。動物實驗顯示，4周的游泳運動干預可顯著增加高脂膳食小鼠NAc部位受體底物 2（insulin receptor substrates-2，IRS2）及AKt的磷酸化水平，同時，顯著降低了小鼠胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment，HOMA-IR）及高脂膳食攝入量[43]。這提示運動干預抑制小鼠高脂膳食過量攝入可能與獎賞系統(tǒng)“胰島素抵抗”改善有關。

4.4 運動干預可改善肥胖相關“瘦素抵抗”

生理條件下，瘦素具有顯著的減體脂并降低體重的作用。而對肥胖者而言，瘦素卻不能及時有效地激活受體或受體后信號發(fā)揮足量的生物學效應[33]。多數(shù)肥胖者循環(huán)中的瘦素水平并未降低，而是處于較高水平，這提示存在“瘦素抵抗”?，F(xiàn)已證明，肥胖者外周及中樞均可產生“瘦素抵抗”。因此，肥胖狀態(tài)下，瘦素通過作用于下丘腦及腹側被蓋區(qū)神經元減少進食及降低體重的功能均受到影響。大量研究表明，運動鍛煉可明顯改善肥胖誘導的外周及中樞“瘦素抵抗”[44-46]。有研究發(fā)現(xiàn)，經過12周的低強度（20%的第一通氣閾強度）或高強度有氧運動（第一通氣閾強度），肥胖青少年血清瘦素均出現(xiàn)顯著下降，而且高強度運動明顯降低了肥胖青少年的能量攝入[47]。Shapiro等[46]的研究顯示，2周的自主轉輪運動可明顯提高衰老肥胖大鼠VTASTAT3的磷酸化水平，同時大鼠能量攝入及體重均顯著降低。這提示運動可能通過提高VTA-DA神經元的瘦素敏感度降低肥胖大鼠攝食量。值得注意的是，在VTA除了DA神經元表達LepR，谷氨酸能神經元、γ-氨基丁酸能神經元同樣表達LepR[32]。因此，運動干預改善肥胖大鼠VTA-STAT3信號轉導并不一定僅限于DA神經元。

5 小結及展望

綜上所述，VTA-DA神經元是調控享樂性進食的關鍵靶點，VTA-NAc-DA代謝改變及DA神經元對胰島素、瘦素的應答反應降低，由此引發(fā)的過度進食與肥胖的發(fā)生發(fā)展密切相關。合理的運動鍛煉除了增加能量消耗外，還可改善肥胖相關“胰島素抵抗”及“瘦素抵抗”，這會通過胰島素及瘦素信號途徑影響VTA-DA神經元活動。同時，合理的運動還可通過調節(jié)DA代謝關鍵蛋白表達，調節(jié)獎賞系統(tǒng)功能，改善肥胖相關過度進食行為，發(fā)揮防治肥胖的作用。這可能是運動防治肥胖的重要神經生物學機制之一。今后的研究應關注VTA-DA神經元對運動鍛煉應答的特定信號途徑，闡明不同強度運動所產生的效果差異，以及不同肥胖人群過度進食運動干預方案的影響因素。