運(yùn)動(dòng)性免疫抑制及其干預(yù)措施研究進(jìn)展

覃飛 趙杰修 王松濤 郝選明

1暨南大學(xué)體育學(xué)院（廣州 510032）

2國(guó)家體育總局體育科學(xué)研究所（北京 100061）

3華南師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院（廣州 510006）

運(yùn)動(dòng)免疫學(xué)領(lǐng)域的研究已證實(shí)，不同強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體免疫機(jī)能會(huì)產(chǎn)生不同的影響。如“J形曲線”所示[1]，規(guī)律性的適中強(qiáng)度體育鍛煉可以提升機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)對(duì)感染性疾病的抵抗能力。而一次性大負(fù)荷運(yùn)動(dòng)或長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練則對(duì)機(jī)體免疫功能產(chǎn)生非常強(qiáng)烈的抑制作用，導(dǎo)致各種感染性疾病的易感性增加，即發(fā)生運(yùn)動(dòng)性免疫抑制（exercise-induced immu?nosuppression，EIS），主要表現(xiàn)為上呼吸道感染、消化道感染、哮喘等感染性和過(guò)敏性疾病的發(fā)病率升高[2-5]。由于運(yùn)動(dòng)員在備戰(zhàn)比賽或比賽期間出現(xiàn)EIS，會(huì)直接影響運(yùn)動(dòng)能力和比賽成績(jī)，因此，近年來(lái)EIS對(duì)機(jī)體免疫功能的影響及其相關(guān)機(jī)制已成為運(yùn)動(dòng)免疫學(xué)的研究熱點(diǎn)，同時(shí)EIS的各種調(diào)理手段也成為運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究的重要問(wèn)題。

1 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的流行病學(xué)研究

運(yùn)動(dòng)醫(yī)務(wù)監(jiān)督實(shí)踐和運(yùn)動(dòng)員流行病學(xué)研究對(duì)運(yùn)動(dòng)員常見(jiàn)病的大量報(bào)道揭示，訓(xùn)練和比賽與感染性疾病的發(fā)生存在一定的聯(lián)系。2016年里約熱內(nèi)盧夏季奧運(yùn)會(huì)傷病調(diào)查指出：所有參與調(diào)查的運(yùn)動(dòng)員至少在一個(gè)月內(nèi)有患病歷史，其中上呼吸道感染最為常見(jiàn)[2]。2014年索契冬奧會(huì)的傷病調(diào)查發(fā)現(xiàn)：比賽期間9%的運(yùn)動(dòng)員患病，其中64%為呼吸系統(tǒng)疾病，58%為感染性疾病[3]。2013年巴塞羅那游泳世錦賽傷病報(bào)告指出：9%的在冊(cè)運(yùn)動(dòng)員患病，其中最常見(jiàn)的是胃腸道感染性疾病[4]。2012年倫敦夏季奧運(yùn)會(huì)傷病調(diào)查的結(jié)果顯示：女性運(yùn)動(dòng)員患病人數(shù)高于男性，且上呼吸道感染患病率居于首位[5]。對(duì)隨后舉行的倫敦夏季殘疾人奧運(yùn)會(huì)傷病調(diào)查亦發(fā)現(xiàn)：比賽期間有10.9%運(yùn)動(dòng)員患病，其中上呼吸道感染（27.4%）、皮膚及皮下組織損傷（18.3%）、消化道疾?。?4.5%）分列前三位[6]。2012年赫爾辛基歐洲田徑錦標(biāo)賽、2011年歐洲室內(nèi)田徑錦標(biāo)賽（巴黎站）的運(yùn)動(dòng)員健康調(diào)查均發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)的疾病為上呼吸道感染、消化道疾病和哮喘[7-8]。Robson-Ansley的調(diào)查發(fā)現(xiàn)：在2010年倫敦馬拉松比賽的280名選手，賽后患上呼吸道感染的人數(shù)高達(dá)47%[9]。

上述流行病學(xué)調(diào)研結(jié)果說(shuō)明，運(yùn)動(dòng)員免疫機(jī)能下降所誘導(dǎo)的感染性疾病，特別是上呼吸道和消化道感染性疾病是運(yùn)動(dòng)員長(zhǎng)期大強(qiáng)度訓(xùn)練和重大比賽期間影響其運(yùn)動(dòng)能力和比賽成績(jī)的最常見(jiàn)健康問(wèn)題[10]，提示這種情況可能與EIS存在緊密聯(lián)系。

2 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的實(shí)驗(yàn)性研究

大量研究證實(shí)，EIS常發(fā)生在一次性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后3～72 h[1,11]，或大強(qiáng)度長(zhǎng)期訓(xùn)練前期（運(yùn)動(dòng)負(fù)荷不適應(yīng)）及運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后期（運(yùn)動(dòng)性疲勞積累）[11,13]，因此，運(yùn)動(dòng)員在訓(xùn)練或賽后更易發(fā)生EIS，導(dǎo)致感染性疾病發(fā)生率升高。大量研究數(shù)據(jù)表明EIS發(fā)生發(fā)展過(guò)程中與黏膜免疫功能[15-19]、免疫細(xì)胞及其亞群變化[26-32]、細(xì)胞因子變化密切相關(guān)[35-36]，因此對(duì)近年來(lái)相關(guān)試驗(yàn)性研究進(jìn)行分類(lèi)綜述。

2.1 大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)黏膜免疫系統(tǒng)的影響

人體黏膜表面積約400 m2，分布于皮膚、呼吸道、消化道、泌尿道和一些外分泌腺等體表和與外界相通的管腔內(nèi)，是機(jī)體第一道免疫防御屏障，共同組成一個(gè)相互聯(lián)系的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系“共黏膜免疫系統(tǒng)”（com?mon mucosal immune system，CMIS）[11]。CMIS通過(guò)抗原遞呈誘發(fā)的系列反應(yīng)和與生俱來(lái)的非特異性防御系統(tǒng)，一同對(duì)病原體、過(guò)敏原和抗原進(jìn)行防御，實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體的保護(hù)。CMIS主要包括：腸道相關(guān)淋巴組織（gut as?sociated lymphoid tissue，GALT）、支氣管淋巴組織（bronchial associated lymphoid tissue，BALT）、唾液腺和鼻相關(guān)淋巴組織（nasal associated lymphoid tissue，NALT）、泌尿生殖道相關(guān)淋巴組織（urogenital associat?ed lymphoid tissue，UALT）、淚腺和哺乳期乳腺等[12]。其中分泌性免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）在黏膜免疫調(diào)控中起主要的效應(yīng)作用，研究發(fā)現(xiàn)[13-14]高水平的唾液sIgA分泌量與上呼吸道感染的低發(fā)病率相關(guān)，而sIgA分泌水平下降，上呼吸道感染等相關(guān)疾病的易感性則上升。

黏膜免疫系統(tǒng)按照功能不同可分為：誘導(dǎo)部位（由扁桃體、腸黏膜集合淋巴小結(jié)等構(gòu)成）和效應(yīng)部位（固有層內(nèi)淋巴細(xì)胞、上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞和一些相關(guān)的外分泌腺，如淚腺、唾液腺和乳腺等），兩者通過(guò)淋巴細(xì)胞歸巢發(fā)生聯(lián)系。即，來(lái)源于中樞免疫器官骨髓和胸腺的初始淋巴細(xì)胞，通過(guò)血流進(jìn)入黏膜免疫系統(tǒng)（MIS）誘導(dǎo)部的黏膜相關(guān)淋巴組織內(nèi)，在此淋巴細(xì)胞可能接觸遞呈的外源抗原，從而活化進(jìn)入效應(yīng)狀態(tài)，活化的效應(yīng)淋巴細(xì)胞通過(guò)淋巴液離開(kāi)誘導(dǎo)部流入腸道，最終匯集到胸導(dǎo)管，逐步分化成熟，在特異性歸巢受體的介導(dǎo)下，由此進(jìn)入血液循環(huán)并分布至抗原致敏部位及全身（見(jiàn)圖1）[11]。

圖1 淋巴細(xì)胞在黏膜的活化過(guò)程[15]

隨著Tomasi等首次報(bào)道運(yùn)動(dòng)對(duì)黏膜免疫的影響（高水平滑冰運(yùn)動(dòng)員sIgA分泌水平顯著低于業(yè)余滑冰運(yùn)動(dòng)員）[16]，越來(lái)越多的學(xué)者意識(shí)到黏膜免疫作為機(jī)體的“第一道防線”在運(yùn)動(dòng)員免疫機(jī)能變化過(guò)程中的重要性。大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的應(yīng)激反應(yīng)對(duì)黏膜表面造成的損傷或抗體分泌不足可直接影響?zhàn)つっ庖吖δ芊€(wěn)態(tài)，從而造成有害病原微生物進(jìn)入機(jī)體，導(dǎo)致感染性疾病的發(fā)生率升高[17]。這說(shuō)明運(yùn)動(dòng)員易患的上呼吸道感染和胃腸道感染均與黏膜免疫抑制有關(guān)[18]。高水平運(yùn)動(dòng)員的縱向研究和跟蹤調(diào)查顯示：隨著運(yùn)動(dòng)量的增大，運(yùn)動(dòng)員sIgA分泌量降低[19-21]。也有一些研究表明：高水平運(yùn)動(dòng)員在長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度訓(xùn)練過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)明顯的黏膜免疫抑制現(xiàn)象，但sIgA下降最低點(diǎn)存在時(shí)相差異。Mackinnon研究發(fā)現(xiàn)：大強(qiáng)度訓(xùn)練期間，運(yùn)動(dòng)員sI?gA下降最低點(diǎn)出現(xiàn)在最大訓(xùn)練強(qiáng)度訓(xùn)練周期的最后一周[22]，研究者認(rèn)為這可能與長(zhǎng)期高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)的疲勞積累有關(guān)。而也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)：大強(qiáng)度訓(xùn)練期間，sI?gA下降的最低點(diǎn)出現(xiàn)在訓(xùn)練后第4天[23]，認(rèn)為這可能與運(yùn)動(dòng)員難以適應(yīng)突增的過(guò)大的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度有關(guān)。研究結(jié)果存在的這些差異，可能是不同研究所觀察的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方案以及運(yùn)動(dòng)員的機(jī)能狀態(tài)有所不同造成的。而對(duì)于運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致黏膜免疫抑制的機(jī)制，學(xué)者們也進(jìn)行了探討。Carpenter在研究中指出：高強(qiáng)度訓(xùn)練和慢性應(yīng)激期間，sIgA分泌水平下降可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)改變和IgA轉(zhuǎn)運(yùn)和/或合成受到抑制有關(guān)[24-25]。但總體而言，運(yùn)動(dòng)與黏膜免疫抑制的相關(guān)機(jī)制目前尚未完全明確，仍需進(jìn)一步的研究進(jìn)行探索。

綜上所述，黏膜免疫作為機(jī)體的“第一道防線”，在運(yùn)動(dòng)員EIS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用，以及其主要效應(yīng)分子sIgA與呼吸道和消化道感染性疾病易感性的關(guān)系，將成為探索和揭示EIS機(jī)制和驗(yàn)證相關(guān)干預(yù)措施效果的重要內(nèi)容。此外，急性和慢性運(yùn)動(dòng)均會(huì)對(duì)黏膜免疫功能產(chǎn)生影響，且sIgA下降的最低點(diǎn)存在時(shí)相差異，這些研究結(jié)果提示我們：急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后、長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)初期和后期等時(shí)相點(diǎn)的黏膜免疫機(jī)能應(yīng)得到重點(diǎn)監(jiān)控。在這些時(shí)相點(diǎn)之前或在整個(gè)訓(xùn)練期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)干預(yù)調(diào)控，是否可通過(guò)改善機(jī)體的第一道免疫屏障黏膜免疫來(lái)預(yù)防或延緩運(yùn)動(dòng)員EIS的發(fā)生，尚需要更多的實(shí)驗(yàn)性研究提供證據(jù)。

2.2 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的免疫細(xì)胞及其亞群變化

免疫細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的功能單元，包括淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等。運(yùn)動(dòng)作為一種重要的外界刺激因素，使機(jī)體產(chǎn)生應(yīng)激，尤其是長(zhǎng)時(shí)間/大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)，直接影響機(jī)體免疫細(xì)胞的數(shù)目、活性、功能和分布。大量研究表明：急性運(yùn)動(dòng)期間，免疫活性細(xì)胞被動(dòng)員募集進(jìn)入血液，淋巴細(xì)胞及其亞群數(shù)目、分布、活性均發(fā)生巨大改變，這可能是運(yùn)動(dòng)后EIS發(fā)生的機(jī)制之一。結(jié)合近年研究文獻(xiàn)對(duì)Peders?en的總結(jié)表格[26]進(jìn)行修正及補(bǔ)充，闡述一次性急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體免疫細(xì)胞及其亞群的影響（見(jiàn)表1）。大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)期間，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞亞群重新募集入血，運(yùn)動(dòng)結(jié)束后中性粒細(xì)胞數(shù)目繼續(xù)上升，而淋巴細(xì)胞數(shù)目顯著低于基值水平[27]。在此期間，淋巴細(xì)胞凋亡率上升，淋巴細(xì)胞增殖能力降低[28]，機(jī)體處于“Open Window”狀態(tài)，即產(chǎn)生免疫抑制。此時(shí)，病毒和細(xì)菌極易獲得立足點(diǎn)，導(dǎo)致感染性癥狀發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加。亦有研究表明，在發(fā)生EIS時(shí)，NK細(xì)胞及K細(xì)胞數(shù)量也會(huì)減少，活性降低[29-30]。

表1 大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)對(duì)淋巴細(xì)胞及其細(xì)胞因子的影響

學(xué)者們?cè)谟^察運(yùn)動(dòng)對(duì)各種免疫細(xì)胞數(shù)量和分布影響的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)分析了淋巴細(xì)胞亞群的變化及其相關(guān)機(jī)制。大量研究表明，發(fā)生EIS時(shí)循環(huán)血和多種組織或器官內(nèi)CD4+T細(xì)胞下降，CD8+T細(xì)胞升高，CD4+/CD8+比值降低[31]。陳佩杰等的研究發(fā)現(xiàn)，EIS可誘導(dǎo)TH1/TH2淋巴細(xì)胞亞群失衡，轉(zhuǎn)錄因子失調(diào)[32]，這可能是大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的細(xì)胞免疫功能低下的重要機(jī)制之一。另一項(xiàng)研究表明：長(zhǎng)期遞增負(fù)荷訓(xùn)練可導(dǎo)致胸腺呈進(jìn)行性萎縮，T細(xì)胞雙陰性（DN）階段T細(xì)胞（CD4－CD8－）發(fā)育受阻，T細(xì)胞發(fā)育失衡[33]，這將直接影響T淋巴細(xì)胞活化的數(shù)量，可能是導(dǎo)致EIS發(fā)生后淋巴細(xì)胞數(shù)目減少的主要原因。由此可見(jiàn)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)不僅影響免疫細(xì)胞的數(shù)目和分布情況，其亞群的發(fā)育和轉(zhuǎn)化過(guò)程也同樣受到影響。因此，后者也成為近期探討運(yùn)動(dòng)性免疫抑制機(jī)制問(wèn)題的研究重點(diǎn)。

2.3 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的細(xì)胞因子變化

細(xì)胞因子（cytokine，CK）是由免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞所產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、細(xì)胞生長(zhǎng)以及損傷組織修復(fù)等多種功能[34]。細(xì)胞因子的種類(lèi)包括白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子等。眾多細(xì)胞因子在體內(nèi)通過(guò)多種分泌途徑發(fā)揮作用，形成十分復(fù)雜的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，調(diào)控人體多種重要的生理功能[12]。

已有大量臨床隨訪或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，機(jī)體進(jìn)行反復(fù)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或長(zhǎng)期高負(fù)荷訓(xùn)練后，處于“暫時(shí)性”或“累積性”的免疫抑制，此時(shí)，機(jī)體內(nèi)促炎因子（TNF-α，IL-1α，IL-8，IL-6）和抗炎因子（IL-4，IL-10）均明顯升高（見(jiàn)表1），存在亞臨床和臨床感染狀態(tài)[35-36]。也有一些研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)過(guò)量可引起一些類(lèi)似臨床膿毒癥的運(yùn)動(dòng)性疾病，導(dǎo)致組織破壞，產(chǎn)生過(guò)度的炎癥反應(yīng)[37]。結(jié)合“炎癥-抗炎平衡”學(xué)說(shuō)，我們推測(cè)，大強(qiáng)度訓(xùn)練初期機(jī)體應(yīng)激所導(dǎo)致的“暫時(shí)性免疫抑制”使細(xì)菌和病原體等異物進(jìn)入體內(nèi)，這一刺激可激活機(jī)體的保護(hù)機(jī)制，通過(guò)釋放炎癥細(xì)胞因子激活機(jī)體免疫系統(tǒng)（固有免疫和獲得性免疫）來(lái)抵抗和消滅入侵者。與此同時(shí)，機(jī)體的抗炎系統(tǒng)也被啟動(dòng)，釋放抗炎細(xì)胞因子對(duì)炎癥反應(yīng)進(jìn)行牽制和調(diào)節(jié)。使機(jī)體既能有效抵御致病因素的侵襲，又使炎癥反應(yīng)不至于過(guò)度強(qiáng)烈而損傷機(jī)體正常功能。而在大強(qiáng)度訓(xùn)練后期，疲勞嚴(yán)重積累導(dǎo)致的“累積性免疫抑制”，將不斷促進(jìn)炎癥因子分泌，此時(shí)，抗炎因子會(huì)根據(jù)不同生理狀態(tài)出現(xiàn)分泌不足或過(guò)量分泌，導(dǎo)致“炎癥-抗炎平衡”失調(diào)，通常表現(xiàn)為抗炎介質(zhì)不能對(duì)所產(chǎn)生的炎癥提供足夠的控制，或者過(guò)度抑制了疾病所引起的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答，從而造成機(jī)體抗感染能力的下降，引起反復(fù)感染。這一假說(shuō)應(yīng)與EIS相關(guān)機(jī)制密切相關(guān)。

3 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

引起運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的原因非常復(fù)雜，以實(shí)驗(yàn)研究為基礎(chǔ)，揭示的EIS機(jī)制主要涉及以下幾個(gè)方面：

3.1 運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的神經(jīng)--內(nèi)分泌功能改變

運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生以交感-腎上腺素系統(tǒng)被激活為代表的應(yīng)急反應(yīng)，以及以下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng)為特征的應(yīng)激反應(yīng)。導(dǎo)致體內(nèi)的應(yīng)激激素生成和分泌明顯增加，其中最重要的有糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adre?nocor ticotropic hormore，ACTH ）、生長(zhǎng)抑素 （soma?tostatin，SS）和兒茶酚胺（ catecholamine，CA）等。應(yīng)激激素大多具有強(qiáng)烈的免疫抑制作用。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，交感-腎上腺素系統(tǒng)興奮對(duì)免疫功能會(huì)產(chǎn)生明顯的抑制效應(yīng)。因此，運(yùn)動(dòng)尤其是長(zhǎng)時(shí)間和或大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的抑制[38]。

研究發(fā)現(xiàn)，由運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的神經(jīng)-內(nèi)分泌功能變化，可以通過(guò)多種途徑和水平改變機(jī)體的免疫機(jī)能：如影響淋巴組織與器官血流調(diào)控；影響淋巴細(xì)胞的分化、發(fā)育、成熟、移行與再循環(huán)；影響細(xì)胞因子和其它免疫因子的生成與分泌；影響免疫應(yīng)答的強(qiáng)弱及維持的時(shí)間等[39]。運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的免疫抑制效應(yīng)可保護(hù)機(jī)體免受更嚴(yán)重的損傷，但另一方面也降低了機(jī)體對(duì)病原體的抵抗能力，容易引發(fā)感染的發(fā)生。

3.2 運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的免疫細(xì)胞能源物質(zhì)消耗

運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，體內(nèi)的糖、蛋白質(zhì)和脂肪參與供能。對(duì)能源底物的選擇和消耗水平取決于運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間。長(zhǎng)時(shí)間大或中強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可導(dǎo)致體內(nèi)的血糖和谷氨酰胺水平顯著下降，血糖下降會(huì)直接影響淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞的能源供應(yīng)，繼而影響免疫機(jī)能的發(fā)揮[11]。而谷氨酰胺是免疫系統(tǒng)的重要燃料，它是淋巴細(xì)胞分泌、增殖和功能維持的必需物質(zhì)。谷氨酰胺可促進(jìn)淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的有絲分裂和分化增殖，增加細(xì)胞因子TNF、IL-1等的產(chǎn)生[41]。研究證實(shí)，提供外源性谷氨酰胺可明顯增加危重病人的淋巴細(xì)胞總數(shù)、T淋巴細(xì)胞和循環(huán)血中CD4+/CD8+的比率，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能[42]。大量研究亦證實(shí)，運(yùn)動(dòng)前或運(yùn)動(dòng)后補(bǔ)充碳水化合物，對(duì)運(yùn)動(dòng)員急性運(yùn)動(dòng)后或長(zhǎng)期大強(qiáng)度訓(xùn)練期間的免疫血象均可以產(chǎn)生良好的影響[43]。

此外，血糖濃度的變化亦可以通過(guò)影響內(nèi)分泌系統(tǒng)而影響機(jī)體的免疫功能。位于腦和肝臟中的葡萄糖感受器可以調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)（hypothala?mus pituitary adrenal cortical axis，HPA ）系統(tǒng)的機(jī)能，若血糖濃度降低，會(huì)加強(qiáng)HPA軸的激活程度，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素的分泌。運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的血糖降低可進(jìn)一步誘發(fā)的糖皮質(zhì)激素分泌加強(qiáng)，會(huì)形成更深的免疫抑制。

3.3 運(yùn)動(dòng)所導(dǎo)致的自由基生成對(duì)免疫細(xì)胞的損害

運(yùn)動(dòng)過(guò)程及運(yùn)動(dòng)結(jié)束后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間，氧自由基會(huì)維持較高水平，會(huì)通過(guò)攻擊細(xì)胞膜等途徑，形成免疫損傷，造成免疫抑制。已有研究發(fā)現(xiàn)，大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后，機(jī)體的自由基水平大幅度增加，且持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期內(nèi)所發(fā)生的較長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制現(xiàn)象，可能與氧自由基的較高水平直接相關(guān)[44-46]。

3.4 運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的免疫細(xì)胞凋亡

一些研究表明，運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性免疫抑制由細(xì)胞凋亡導(dǎo)致，大量淋巴細(xì)胞非正常程序性死亡，直接影響抗體分泌量[40，56]，加速胸腺組織萎縮[33]、淋巴細(xì)胞數(shù)量下降[37]，免疫功能失衡[1]。覃飛等研究發(fā)現(xiàn)，6周遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，腸道粘膜免疫相關(guān)抗體分泌量下降，Bax與Bcl-2比值升高，提示淋巴細(xì)胞凋亡增多，運(yùn)動(dòng)應(yīng)激性自由基生成可能是腸道淋巴結(jié)細(xì)胞凋亡的機(jī)制之一[56]。張馨蕾等研究表明：長(zhǎng)期遞增負(fù)荷運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致大鼠胸腺萎縮，胸腺細(xì)胞凋亡率升高，主要是通過(guò)G1／S期的調(diào)控造成DNA復(fù)制障礙，阻滯胸腺細(xì)胞周期。細(xì)胞周期阻滯可能是胸腺細(xì)胞凋亡發(fā)生的原因之一[37]。因此，運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞凋亡的相關(guān)機(jī)制較為復(fù)雜，需要大量研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的調(diào)理

4.1 營(yíng)養(yǎng)調(diào)理

運(yùn)動(dòng)員營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是其維持良好機(jī)能狀態(tài)的重要保障。大量流行病學(xué)調(diào)查表明：大強(qiáng)度訓(xùn)練和比賽期間，運(yùn)動(dòng)員易出現(xiàn)EIS相關(guān)癥狀，并常伴有食欲不振，消化道不適等問(wèn)題。若運(yùn)動(dòng)員正常所需營(yíng)養(yǎng)難以保證，會(huì)加劇機(jī)體免疫抑制，增加其患病風(fēng)險(xiǎn)，最終影響運(yùn)動(dòng)員的身體健康和運(yùn)動(dòng)能力及成績(jī)。營(yíng)養(yǎng)干預(yù)措施可通過(guò)日常飲食和訓(xùn)練間隙進(jìn)行補(bǔ)充，方便易行。大量運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的調(diào)理亦集中于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑的研究和應(yīng)用。

基于EIS的發(fā)生機(jī)制，科學(xué)研究者應(yīng)用不同營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑對(duì)EIS進(jìn)行調(diào)理。我們根據(jù)大量相關(guān)科學(xué)研究以及已經(jīng)發(fā)表的系統(tǒng)綜述和meta分析[48]，并結(jié)合Gleeson總結(jié)的表格[47]，補(bǔ)充歸納了EIS的營(yíng)養(yǎng)調(diào)理應(yīng)用、相關(guān)機(jī)制與實(shí)踐效果（見(jiàn)表2）。目前所應(yīng)用的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑種類(lèi)繁多，包括：維生素、支鏈氨基酸、益生菌、碳水化合物、不飽和脂肪酸等與代謝相關(guān)的各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。其中近三分之一的干預(yù)方法（碳水化合物、牛初乳、益生菌、槲皮素）已經(jīng)過(guò)人群及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)安全且效果良好，推薦使用。而一些補(bǔ)劑（維生素類(lèi)）雖然效果顯著，但存在劑量安全問(wèn)題，如，運(yùn)動(dòng)員維生素C補(bǔ)充量比正常安全劑量高出1倍以上，攝入劑量過(guò)高可能引發(fā)DNA損傷、癌癥發(fā)病率升高、腎結(jié)石形成等諸多不利問(wèn)題。

此外，也有部分營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑難以獲得理想效果，這可能與補(bǔ)充方法以及體內(nèi)復(fù)雜的代謝過(guò)程有關(guān)，如谷氨酰胺、支鏈氨基酸、n-3多不飽和脂肪酸、β-葡聚糖等。因此，這些營(yíng)養(yǎng)素和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑是否可以安全地應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)機(jī)體（尤其是長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度訓(xùn)練的專(zhuān)業(yè)運(yùn)動(dòng)員），以及是否可以有效調(diào)理運(yùn)動(dòng)員的EIS，仍然需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證。因此，在制定運(yùn)動(dòng)員營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑方案時(shí)應(yīng)根據(jù)運(yùn)動(dòng)員自身情況慎重選擇，并做到及時(shí)跟蹤監(jiān)督和常年隨訪。

4.2 中藥調(diào)理

除了各種營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑對(duì)EIS的干預(yù)，近年來(lái)中草藥及其提取物也被一些學(xué)者推崇并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究。Barto?lomé證明水龍骨提取液可有效緩解高水平運(yùn)動(dòng)員感染性疾病的發(fā)生發(fā)展[76]。Megna研究表明：紫雛菊提取物、紅景天、人參可提高運(yùn)動(dòng)員表現(xiàn)能力，有效調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)員免疫系統(tǒng)，減少氧化應(yīng)激產(chǎn)生的損傷[77]。Hall對(duì)32名受試者補(bǔ)充紫雛菊提取物，結(jié)果表明：補(bǔ)藥組患病病程顯著低于對(duì)照組，補(bǔ)充紫雛菊提取物可以降低大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的黏膜免疫抑制，縮短患病病程[78]。萬(wàn)文君等利用補(bǔ)血、補(bǔ)氣、補(bǔ)陽(yáng)的中藥組方對(duì)全國(guó)賽艇隊(duì)運(yùn)動(dòng)員冬訓(xùn)期間進(jìn)行免疫調(diào)理，結(jié)果顯示運(yùn)動(dòng)員淋巴細(xì)胞數(shù)目、免疫球蛋白均升高，調(diào)理效果良好[79]。但是，中草藥藥性復(fù)雜，需要大量試驗(yàn)及專(zhuān)業(yè)知識(shí)，如紫雛菊根部可促進(jìn)機(jī)體免疫功能，其葉子反而會(huì)造成免疫抑制，所以需要配備專(zhuān)人進(jìn)行甄別、提取、純化，經(jīng)濟(jì)成本較高。此外，由于中草藥成分多樣，以中草藥作為調(diào)理手段存在誤服興奮劑的風(fēng)險(xiǎn)，可能造成運(yùn)動(dòng)員血檢和尿檢陽(yáng)性，帶來(lái)禁賽等不必要的麻煩，因此依然難于放心和廣泛應(yīng)用。

4.3 其他調(diào)理

目前，關(guān)于EIS干預(yù)的非營(yíng)養(yǎng)、非藥物療法的相關(guān)研究較少，其中中醫(yī)針灸及其衍生的療法已有部分實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。Yuichi Matsubara等應(yīng)用針灸療法對(duì)一次性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后的黏膜免疫功能進(jìn)行調(diào)理，研究發(fā)現(xiàn)：針灸治療可以減輕高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的sIgA分泌水平下降[80]。Lu對(duì)運(yùn)動(dòng)免疫抑制大鼠進(jìn)行電針治療（足三里、百會(huì)、關(guān)元，每個(gè)穴位20min），結(jié)果表明：針刺治療可以有效提升外周血CD3+，CD4+和 NK細(xì)胞數(shù)量、胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)，有效改善大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)性免疫抑制[81]。Li發(fā)現(xiàn)大強(qiáng)度訓(xùn)練后3小時(shí)，進(jìn)行15分鐘的穴位（腎腧，關(guān)元）艾灸治療，可提高機(jī)體紅細(xì)胞免疫功能，改善T細(xì)胞亞群比例[82]。郝選明等研究表明，小劑量低強(qiáng)度激光（1 mw，6.8 J/cm2）可明顯改善6周遞増負(fù)荷訓(xùn)練大鼠的鼻黏膜結(jié)構(gòu)，以及黏膜的體液和細(xì)胞免疫功能，且在訓(xùn)練階段的中后期效果顯著[83]。

基于對(duì)上述研究的分析，我們發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的營(yíng)養(yǎng)調(diào)理，除了部分營(yíng)養(yǎng)素或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑得到實(shí)驗(yàn)研究和應(yīng)用實(shí)踐的證實(shí)外，仍有大部分營(yíng)養(yǎng)素或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑對(duì)EIS的調(diào)理作用不能確定。中藥組方或提取物對(duì)運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的調(diào)理雖然效果較好，但可能存在興奮劑檢測(cè)陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)。針灸對(duì)EIS的調(diào)理有一定效果，但需要專(zhuān)業(yè)人員和一定的技術(shù)。

表2 營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑對(duì)運(yùn)動(dòng)性免疫抑制的干預(yù)相關(guān)研究匯總

5 小結(jié)

綜上所述，上呼吸道和消化道感染性疾病為運(yùn)動(dòng)員賽前及比賽期間常見(jiàn)疾病，與EIS的發(fā)生發(fā)展存在緊密聯(lián)系。黏膜免疫作為機(jī)體的“第一道防線”，其效應(yīng)分子sIgA水平下降與呼吸道和消化道感染性疾病易感性升高高度相關(guān)，提示急性大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后、長(zhǎng)期大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)初期和后期等時(shí)相點(diǎn)的黏膜免疫機(jī)能應(yīng)得到重點(diǎn)監(jiān)控。此外我們發(fā)現(xiàn)，碳水化合物、牛初乳、益生菌、槲皮素等營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑已經(jīng)過(guò)人群及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證實(shí)安全且效果良好，推薦使用。維生素類(lèi)、中藥等調(diào)理手段雖然效果顯著，但存在劑量安全問(wèn)題、興奮劑風(fēng)險(xiǎn)與技術(shù)限制等因素，難以推廣。也有部分營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑難以獲得理想效果，這可能與補(bǔ)充方法以及體內(nèi)復(fù)雜的代謝過(guò)程有關(guān)，如谷氨酰胺、支鏈氨基酸、n-3多不飽和脂肪酸、β-葡聚糖等。因此，這些營(yíng)養(yǎng)素和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑是否可以安全地應(yīng)用于運(yùn)動(dòng)機(jī)體（尤其是長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度訓(xùn)練的專(zhuān)業(yè)運(yùn)動(dòng)員），以及是否可以有效調(diào)理運(yùn)動(dòng)員的EIS，仍然需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)性研究加以驗(yàn)證。因此，在制定運(yùn)動(dòng)員營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑方案時(shí)應(yīng)根據(jù)運(yùn)動(dòng)員自身情況慎重選擇，并做到及時(shí)跟蹤監(jiān)測(cè)和常年隨訪。同時(shí)如何找到一種經(jīng)濟(jì)、安全、有效、易行的手段改善運(yùn)動(dòng)性免疫抑制，已成為運(yùn)動(dòng)科學(xué)需要解決的重大問(wèn)題和迫切任務(wù)之一。