心臟衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制

劉雯雯 劉梅林

100034 北京大學(xué)第一醫(yī)院老年內(nèi)科

研究表明，超過70%的65歲以上的老年人合并兩種以上慢性疾病，如心臟病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、腫瘤和卒中等。此外，需要特殊照料的高齡老年人口的激增，給國家和家庭帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[1]。研究衰老相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，探索應(yīng)對(duì)措施，對(duì)減輕我國突出的老齡化負(fù)擔(dān)尤為重要。

衰老是一個(gè)復(fù)雜的損傷修復(fù)失衡的病理生理過程，涉及氧化應(yīng)激產(chǎn)物增多、干細(xì)胞耗竭、細(xì)胞間通訊變化、基因穩(wěn)定性降低、端粒消減、表觀遺傳學(xué)改變、蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)消失、營養(yǎng)代謝失調(diào)和線粒體功能障礙等多種機(jī)制，包括了從微觀到宏觀分子、細(xì)胞、組織和器官四個(gè)層面的變化[2]。增齡是許多疾病的共同危險(xiǎn)因素，其中心血管疾病成為影響老年健康和預(yù)期壽命的關(guān)鍵問題[3-6]。心臟衰老是其結(jié)構(gòu)、功能、細(xì)胞和分子水平變化的過程，突出表現(xiàn)在心肌肥大、纖維化、錯(cuò)誤折疊蛋白堆積、線粒體功能失調(diào)、鈣通道活性降低和交感神經(jīng)活性增強(qiáng)等方面，因此增齡是心力衰竭(心衰)和心房顫動(dòng)(房顫)的重要危險(xiǎn)因素[7-8]。本文對(duì)心臟衰老的特點(diǎn)、增齡對(duì)心衰和房顫的影響機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 心臟功能改變

1.1 收縮功能

左心室射血分?jǐn)?shù)是評(píng)價(jià)心室收縮功能的重要指標(biāo)。隨著年齡的增長，雖然左心室射血分?jǐn)?shù)減低不明顯，但心臟的收縮功能降低[9]，運(yùn)動(dòng)時(shí)所能達(dá)到的最大心率和最大射血分?jǐn)?shù)下降，即心臟老化導(dǎo)致心力儲(chǔ)備能力減退。此外，隨著年齡增長，全身血管硬化、主動(dòng)脈和外周血管彈性下降、順應(yīng)性降低、心臟后負(fù)荷增加均可導(dǎo)致左心室收縮功能減退，促進(jìn)了心衰的發(fā)生和進(jìn)展[10]。

1.2 舒張功能

增齡過程中心功能衰減的突出表現(xiàn)是左心室舒張功能的下降[7]。評(píng)價(jià)心室舒張功能的重要指標(biāo)是左心室舒張?jiān)缙诒粍?dòng)充盈血流峰速度與舒張晚期主動(dòng)充盈血流峰速度的比值(E/A)，正常值為E/A>1，隨著年齡的增長此比值逐漸下降。心室充盈延遲導(dǎo)致心房血液潴留，引發(fā)心房擴(kuò)大，進(jìn)而誘發(fā)或加重房顫[11]。流行病學(xué)研究顯示，左心室射血分?jǐn)?shù)保留的心臟舒張功能不全(射血分?jǐn)?shù)保留的心衰)與增齡顯著相關(guān)，隨著心臟舒張功能的減退，心衰的癥狀也逐漸加重[12]。

1.3 電生理功能

竇房結(jié)起搏細(xì)胞的老化是引發(fā)心臟電生理功能減退的重要原因。老年患者竇房結(jié)功能紊亂的主要癥狀為心悸、頭暈和暈厥[13]。心肌組織重構(gòu)會(huì)影響心臟電傳導(dǎo)系統(tǒng)，如房室結(jié)、希氏束、束支和浦肯野纖維的功能，從而引起心房和心室去極化和復(fù)極化的異常。增齡相關(guān)的心電圖變化主要體現(xiàn)為P波增寬，P-R間期和Q-T間期延長，QRS和T波電壓變小及電軸左偏[14]。由于發(fā)生心動(dòng)過緩和嚴(yán)重傳導(dǎo)阻滯的老年人明顯增多，需要接受心臟起搏器治療的患者多見于65歲以上的老年人。老年人電生理功能異常引發(fā)的心律失常以房顫最為多見，其心房收縮力的降低導(dǎo)致心室充盈量減少，加重心衰[11]。

2 心臟結(jié)構(gòu)變化

2.1 心室結(jié)構(gòu)

臨床研究顯示左室肥大與增齡顯著相關(guān)[9]。增齡相關(guān)的心室結(jié)構(gòu)變化是心肌細(xì)胞體積增大導(dǎo)致的左室壁厚度增加。左室肥大是心臟衰老時(shí)心肌細(xì)胞損失的代償反應(yīng)[15]。目前尚未明確左心室質(zhì)量變化與增齡是否相關(guān)，但心室肥大常伴左室舒張末期容積減少，質(zhì)量/體積比值增大[16-17]。年齡相關(guān)的左室肥大為非對(duì)稱性向心性肥大，進(jìn)而發(fā)生心肌纖維化、心肌萎縮、心律失常和終末期心衰等[18]。

2.2 心房結(jié)構(gòu)

心臟衰老時(shí)心房結(jié)構(gòu)的重構(gòu)表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大和內(nèi)徑增加。研究顯示左心房擴(kuò)張與房顫的發(fā)生密切相關(guān)[19]。增齡相關(guān)的左室向心性肥大和左心房擴(kuò)張之間相互影響，是老年射血分?jǐn)?shù)保留的心衰和房顫形成的重要病理機(jī)制，也是舒張功能不全的心衰患者常合并房顫的主要原因[20]。

3 心臟亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)變化

3.1 纖維化

維持心肌結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的心肌細(xì)胞外基質(zhì)的成分會(huì)隨著心臟衰老而改變，表現(xiàn)為纖維化總量的增多和膠原纖維種類的改變。增齡相關(guān)的成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白的沉積累及竇房結(jié)、房室結(jié)、希氏束和左束支[21]，可誘發(fā)房顫；而左室心肌細(xì)胞纖維化導(dǎo)致心臟舒張功能減退，引發(fā)心力衰竭。左室射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者心肌纖維化程度越高其心臟舒張功能減退越嚴(yán)重，心肌纖維化相關(guān)的生物標(biāo)志物，如Ⅰ型前膠原羧基端肽(PICP)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(PⅢNP)和轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)等，可能比B型利鈉肽對(duì)心衰嚴(yán)重程度的評(píng)估更準(zhǔn)確[22]。心肌纖維化程度與房顫的類型有關(guān)，與陣發(fā)房顫患者相比，持續(xù)性或永久房顫患者的心肌纖維化改變更明顯[23]。

3.2 淀粉樣變

不穩(wěn)定蛋白的錯(cuò)誤折疊導(dǎo)致衰老的心肌細(xì)胞出現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)的沉積，使心衰進(jìn)一步惡化[24-25]。心肌淀粉樣物質(zhì)的浸潤稱為老年系統(tǒng)性淀粉樣變。研究顯示，1/3的系統(tǒng)性淀粉樣變患者合并心臟電傳導(dǎo)異常，包括房顫、房室傳導(dǎo)阻滯和左束支阻滯[26]。心房和心室肌細(xì)胞均可出現(xiàn)淀粉樣物質(zhì)沉積，孤立性心房淀粉樣變的發(fā)生率高于系統(tǒng)性淀粉樣變。心房肌細(xì)胞產(chǎn)生的心房肽促進(jìn)淀粉樣物質(zhì)沉積于心房導(dǎo)致，孤立性心房淀粉樣變，房顫患者心房肽源性淀粉樣變的數(shù)量多于竇性節(jié)律的患者[27]，心肌細(xì)胞淀粉樣變可能增加房顫的易感性。

3.3 線粒體功能失調(diào)

線粒體是細(xì)胞能量ATP的主要合成場(chǎng)所，由于心肌細(xì)胞耗能較多，線粒體功能的失調(diào)對(duì)心肌細(xì)胞存活和功能影響重大。線粒體DNA(mtDNA)位于線粒體內(nèi)膜，毗鄰氧化呼吸鏈，缺少組蛋白保護(hù)，損傷修復(fù)能力有限。線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化自由基(ROS)產(chǎn)生的主要場(chǎng)所，過剩的ROS易致mtDNA突變，引發(fā)線粒體功能紊亂，加速心肌衰老進(jìn)程[28]。持續(xù)房顫患者的氧化應(yīng)激相關(guān)生物標(biāo)志物水平較高[29]。除了ROS理論，線粒體功能紊亂促進(jìn)細(xì)胞和器官衰老機(jī)制還包括克隆性增殖能力提高mtDNA突變達(dá)到一定拷貝數(shù)才引起表型變化、自噬增強(qiáng)、分裂/融合失衡等[30]。去乙?；?Sirtuin)是一組結(jié)構(gòu)保守的脫乙?；鞍?，共有7個(gè)同源蛋白sirtuin1-7(SIRT1-7)，SIRT3-5局限在線粒體內(nèi)。線粒體SIRT3影響線粒體ATP的產(chǎn)生、ROS的解毒、分裂-融合平衡、營養(yǎng)物質(zhì)氧化、未折疊蛋白反應(yīng)，隨增齡SIRT3的合成和穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)。研究顯示SIRT3基因敲除小鼠(SIRT3KO)比野生型小鼠心肌肥大和心衰進(jìn)程加速更明顯[31]。

3.4 端粒消減

端?？s短與DNA丟失是細(xì)胞的生理過程。當(dāng)端?？s短至不能維持穩(wěn)定的遺傳時(shí)，細(xì)胞將失去增殖能力進(jìn)入衰老階段。因此，端粒被喻為細(xì)胞壽命的生物鐘。心肌細(xì)胞衰老與端粒DNA復(fù)制受阻密切相關(guān)。端粒蛋白復(fù)合體對(duì)端粒長度的調(diào)控、保護(hù)端粒免于核酸酶降解、調(diào)節(jié)端粒DNA損傷應(yīng)答、招募端粒復(fù)制加工相關(guān)因子等方面發(fā)揮著重要作用。研究顯示心肌細(xì)胞端?？s短影響左室肥大的進(jìn)展[32]，端粒的長度與缺血性心衰患者的臨床結(jié)局(心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中)相關(guān)[33]。研究尚未發(fā)現(xiàn)心房肌細(xì)胞端粒長度與房顫相關(guān)[34]。

3.5 鈣通道活性降低

鈣通道是鈣離子流正常釋放的保障，是維持心肌電生理正常功能的基礎(chǔ)。增齡相關(guān)的線粒體功能失調(diào)使肌漿網(wǎng)ATP依賴鈣離子泵(SERCA)受到氧化應(yīng)激產(chǎn)物的損傷，導(dǎo)致鈣離子釋放受阻。隨著年齡增長，SERCA活性降低，心肌細(xì)胞舒張期延遲導(dǎo)致心臟舒張功能減退[35]。當(dāng)心肌膜電位去極化時(shí)，鈣離子通過肌漿網(wǎng)L型鈣通道進(jìn)入細(xì)胞，引發(fā)心肌細(xì)胞收縮。盡管L型鈣通道的密度不受增齡影響，但功能隨心臟老化逐漸下降，表現(xiàn)為鈣離子動(dòng)作電位幅度降低和通道失活減慢[36]。鈣通道蛋白受鈣/鈣調(diào)素依賴的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)磷酸化調(diào)節(jié)，心肌衰老時(shí)CaMKⅡ和調(diào)控CaMKⅡ磷酸化的蛋白表達(dá)減少[37]，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮功能異常，使心衰加重。慢性房顫患者的心房肌細(xì)胞L型鈣通道的密度降低[38]，鈣離子釋放異常是房顫發(fā)生的重要電重構(gòu)機(jī)制[39]。

4 交感神經(jīng)活性變化

以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和β腎上腺素為基礎(chǔ)的交感神經(jīng)活性的增加引發(fā)心臟重構(gòu)，促進(jìn)心臟衰老[40]。

表1 心臟衰老相關(guān)疾病的特征和機(jī)制

4.1 RAAS系統(tǒng)

研究表明長期暴露于血管緊張素Ⅱ環(huán)境的心肌細(xì)胞的ROS水平和纖維化程度會(huì)逐漸升高。血管緊張素Ⅱ干預(yù)的心臟與衰老心臟具有相似的變化，表現(xiàn)為心肌肥大、纖維化和舒張功能減退[41]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和Ⅰ型血管緊張素受體抑制劑的使用可減少心肌細(xì)胞線粒體和細(xì)胞總ROS的產(chǎn)生，降低心肌纖維化程度，延緩心臟衰老相關(guān)疾病的發(fā)生和進(jìn)展[41]，因此監(jiān)測(cè)心衰患者血清RAAS水平有助于個(gè)體化治療[42]。激活的RAAS可能通過增加氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致離子通道改變，促進(jìn)房顫的發(fā)生[7]。

4.2 交感神經(jīng)系統(tǒng)

循環(huán)中的兒茶酚胺水平隨年齡增長而升高，導(dǎo)致細(xì)胞膜β腎上腺素受體不足，使老年人腎上腺素反應(yīng)性下降，稱作β腎上腺素脫敏現(xiàn)象[43]。β腎上腺素反應(yīng)的長期激活可引發(fā)ROS積聚，導(dǎo)致心臟損傷[41]。心衰早期心肌收縮力下降，機(jī)體兒茶酚胺水平代償性升高，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強(qiáng)，以維持正常的心輸出量。隨著循環(huán)中兒茶酚胺水平的進(jìn)一步升高，出現(xiàn)β腎上腺素脫敏，超過了心臟代償收縮的能力，進(jìn)而發(fā)生心衰[44]。臨床研究已證實(shí)，β受體阻滯劑的應(yīng)用可改善心衰患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。β腎上腺素脫敏對(duì)房顫的影響尚不明確，但研究顯示交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活與術(shù)后房顫的發(fā)生有關(guān)[45]。

5 小結(jié)

衰老是增齡相關(guān)疾病的共同危險(xiǎn)因素。由于現(xiàn)有研究技術(shù)和倫理限制，對(duì)心臟衰老分子機(jī)制的研究多局限于動(dòng)物模型。臨床相關(guān)性分析和臨床干預(yù)研究有助于對(duì)人類心臟衰老機(jī)制的進(jìn)一步探索。在研究心臟衰老發(fā)生機(jī)制、探索應(yīng)對(duì)心臟老化疾病策略的同時(shí)，應(yīng)對(duì)老年患者的整體狀況進(jìn)行綜合管理，以改善老年人的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命。

利益沖突：無