IgA腎病殘余蛋白尿非免疫抑制劑藥物治療進(jìn)展

胡妍琦 李六生

[摘要] IgA腎病在全球范圍內(nèi)是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因，任何能減少蛋白尿干預(yù)措施均有利于延緩IgA腎病進(jìn)展。目前腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的應(yīng)用有時并不能使IgA腎病蛋白尿完全緩解，往往需要其他非免疫抑制劑藥物治療，包括魚油、活性維生素D、舒洛地特、腎素抑制劑、醛固酮受體拮抗劑、他汀類藥物等。該文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)就IgA腎病殘余蛋白尿非免疫抑制劑藥物治療進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] IgA腎??；殘余蛋白尿；非免疫抑制劑；藥物治療

[中圖分類號] R692.6 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）05（c）-0034-04

Progress of non-immunosuppressant therapy for IgA nephropathy with residual proteinuria

HU Yanqi LI Liusheng

Department of Nephrology， People′s Hospital of China Three Gorges University， Hubei Province， Yichang 443000， China

[Abstract] IgA nephropathy （IgAN） is a common cause of end stage renal disease in the world. Any intervention to reduce proteinuria is helpful to slow the progress of IgAN. At present，sometimes complete remission of IgAN with proteinuria cannot be achieved through the use of renin angiotensin system inhibitor， thus other non-immunosuppressant drugs， including fish oil， active vitamin D， Sulodexide， adrenergic inhibitor， aldosterone receptor blockade， statins and so on are often needed. By analyzing the related literature， this paper reviews the progress of non-immunosuppressant therapy for IgAN with residual proteinuria.

[Key words] IgA nephropathy； Residual proteinuria； Non-immunosuppressant； Drug treatment

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）發(fā)病率高，在全球范圍內(nèi)、尤其亞洲國家是最常見的腎小球腎炎，也是導(dǎo)致尿毒癥主要原因。蛋白尿既是IgAN重要臨床特征，又是導(dǎo)致腎病加重的損傷因素，治療后的殘余蛋白尿同基線蛋白尿一樣與腎臟高風(fēng)險預(yù)后有著密切聯(lián)系。所謂殘余蛋白尿是指經(jīng)足量腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑（renin angiotensin system inhibitor，RASI）治療3～6個月，尿蛋白排泄量仍大于正常水平[1]。因此，如何迅速有效降低IgAN殘余蛋白尿是目前研究熱點，本文就近年來關(guān)于IgAN殘余蛋白尿非免疫抑制劑治療進(jìn)展作文獻(xiàn)綜述，為臨床治療提供新的策略。

1 魚油

魚油富含ω-3多不飽和脂肪酸，具有抑制系膜細(xì)胞增生、調(diào)節(jié)血脂、擴張血管及抗炎癥等作用。由106例IgAN患者參與的多中心隨機對照研究中，經(jīng)過長達(dá)6.4年隨訪結(jié)果表明，服用魚油有助于減少尿蛋白及穩(wěn)定腎功能[2]。一項由意大利學(xué)者[3]進(jìn)行的關(guān)于魚油治療IgAN臨床研究，該研究將30例已使用RASI治療的IgAN，患者隨機分為兩組，對照組繼續(xù)RASI治療，治療組在RASI基礎(chǔ)上加用魚油，結(jié)果發(fā)現(xiàn)魚油組蛋白尿減少率為72.9%，而RASI組為11.3%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Alexopoulos[4]等進(jìn)行了一項為期4年的前瞻性觀察，該研究納入了34例血肌酐大于1.5 mg/dL，24 h蛋白尿定量大于1 g的進(jìn)展性IgAN患者，其中18例患者為魚油治療組，另16例為對照組，結(jié)果顯示治療組蛋白尿顯著減少，而對照組蛋白尿無明顯減少。

然而，日本學(xué)者[5]用魚油治療18例IgAN患者，觀察時間12個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)魚油組患者尿蛋白/肌酐水平較前有所下降，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而對照組無改善。由于該研究觀察例數(shù)太少，因而研究者并不能明確回答魚油確切療效。國內(nèi)學(xué)者宋鍇等[6]進(jìn)行的魚油治療IgAN的Meta分析，該結(jié)果顯示與對照組比較，魚油組蛋白尿水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。魚油在IgAN的治療中存在一定價值，但褒貶不一，大多數(shù)學(xué)者建議將魚油作為IgAN安全且值得嘗試的補充治療，2012年KDIGO腎小球腎炎臨床實踐指南中也建議3～6個月RASI治療后蛋白尿持續(xù)大于1 g/d的IgAN患者可使用魚油治療[7]。

2 活性維生素D

維生素D屬于固醇類衍生物，近年研究顯示活性維生素D有調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖、預(yù)防足細(xì)胞凋亡和減少蛋白尿作用[8]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)維生素D和IgAN蛋白尿發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[9]。英國學(xué)者進(jìn)行了一個開放標(biāo)簽小樣本、非對照研究[10]，觀察了活性維生素D在IgAN患者中的降尿蛋白作用，該研究者入選了經(jīng)RASI治療至少6個月，仍存在持續(xù)蛋白尿的IgAN患者10例，經(jīng)活性維生素D 治療12周后發(fā)現(xiàn)，尿蛋白隨著時間延長明顯下降（P = 0.03），該研究的局限性在于為一個小樣本的非對照研究。學(xué)者Liu等[11]的一項觀察性研究歷時2年，將50例經(jīng)RASI充分治療后尿蛋白仍高于0.8 g/24 h的IgAN患者隨機分為兩組，治療組治療方案是1周2次口服活性維生素D 0.5 μg，對照組采用原治療方案不變，結(jié)果兩組尿蛋白水平在觀察終點比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

此外，最新的一項納入7個針對中國人群隨機對照臨床試驗的Meta分析[12]顯示，活性維生素D能顯著降低IgAN患者蛋白尿水平，且相比于對照組，活性維生素D未明顯增加高鈣血癥副作用。由于該Meta分析缺乏高質(zhì)量的研究，因此關(guān)于其療效、最佳劑量、不良反應(yīng)、安全性等問題有待更多、更大規(guī)模的臨床研究去證實。

3 舒洛地特

舒洛地特由80%的低分子肝素和20%的硫酸皮膚素組成，帶負(fù)電荷，是腎小球基底膜、系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞蛋白糖基化修飾的主要方式，其腎臟保護(hù)作用機制可能與降低IgAN患者血漿纖維蛋白原水平、改善腎小球微循環(huán)、抑制腎小球內(nèi)凝血向炎癥轉(zhuǎn)化有關(guān)[13]。

近期韓國的一項多中心、隨機、雙盲研究[14]入選了77例IgAN患者，隨機分為舒洛地特（75 mg/d）組、（150 mg/d）組及安慰劑組，經(jīng)過6個月治療，24 h 蛋白尿定量下降大于50%的比例三者之間無明顯差異，但舒洛地特（150 mg/d）組結(jié)果顯示舒洛地特具有明顯時間依賴性降蛋白尿作用。Yang等[15]采用小劑量舒洛地特治療基礎(chǔ)使用足量RASI治療的IgAN患者20例，該組患者平均尿蛋白肌酐比值（1.5±0.6）g/g。經(jīng)12個月治療，結(jié)果提示加用舒洛地特治療后尿蛋白肌酐比值明顯下降，25%的患者尿蛋白肌酐比值下降的幅度大于50%，且40%的患者尿蛋白肌酐比值在1.0 g/g以下。國內(nèi)歐陽南等[16]將54例Lee氏分級Ⅱ～Ⅳ級、24 h尿蛋白定量<3.5 g的IgAN患者，采用完全隨機分組方法分為舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療組和纈沙坦對照組，結(jié)果提示治療組和對照組24 h尿蛋白定量下降率分別為48.46%和24.75%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。從現(xiàn)有的報道來看，舒洛地特是一種治療IgAN蛋白尿有效的新途徑，且安全、有效，局限在與研究的樣本量太少，隨訪時間短，目前尚仍需要更大樣本的隨機對照研究評估其療效。

4 腎素抑制劑

阿利吉侖是首個小分子、具有高度選擇性的長效腎素抑制劑，能同時減少腎素、血管緊張素Ⅰ及血管緊張素Ⅱ活性，能從源頭上完全阻斷RAS激活。一項涉及103例非糖尿病性慢性腎臟病臨床研究中，肯定了阿利吉侖降蛋白尿作用的有效性[17]。

目前，國內(nèi)外應(yīng)用腎素抑制劑治療IgAN的研究報道較少。Szeto等[18]開展了一項隨機對照研究，其目的是評估阿利吉侖對IgAN的降蛋白尿作用，共納入22例經(jīng)RASI治療至少3個月仍有蛋白尿的IgAN患者，隨機分為阿利吉侖組和安慰劑組，治療4周后阿利吉侖組蛋白尿顯著減低，與安慰劑組比較，蛋白尿減少有統(tǒng)計學(xué)意義，該研究對阿利吉侖的安全性也給予了肯定，不良事件的發(fā)生率與安慰劑組沒有差異，然而其長期療效有待進(jìn)一步研究。在香港進(jìn)行的另一項關(guān)于阿利吉侖治療IgAN前瞻性、開放標(biāo)簽的研究[19]中，共納入25例經(jīng)足量氯沙坦治療后蛋白尿仍無明顯減少的IgAN患者，在氯沙坦治療的基礎(chǔ)上繼續(xù)給予12個月阿利吉侖治療，結(jié)果顯示阿利吉侖能顯著降低IgAN患者尿蛋白，其機制可能與降低血白介素-6及轉(zhuǎn)化生長因子β水平有關(guān)。由于阿利吉侖不影響體內(nèi)緩激肽水平，對RASI過敏或出現(xiàn)血管性水腫的患者可以使用阿利吉侖。盡管還需要更大樣本、多中心、隨機對照的研究來進(jìn)一步證實阿利吉侖對IgAN蛋白尿作用，但阿利吉侖對IgAN顯示出良好的應(yīng)用前景。

5 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮受體拮抗劑分非選擇性和選擇性兩種，前者以螺內(nèi)酯為代表，后者以依普利酮為代表，研究證實醛固酮受體拮抗劑可以逆轉(zhuǎn)醛固酮逃逸所造成的腎臟損傷。有研究表明聯(lián)合使用螺內(nèi)酯和ACEI或ARB降蛋白尿效果較ACEI聯(lián)合ARB好[20]。

張慶嫻等[21]將32例經(jīng)3個月足量RASI治療，但蛋白尿仍>0.5 g/d的IgAN患者分為螺內(nèi)酯治療組和對照組。對照組繼續(xù)單一RASI治療，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯（20 mg/d）。經(jīng)過9個月治療隨訪，螺內(nèi)酯治療組尿蛋白變化率為-43.6%，對照組尿蛋白變化率為15.1%，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。螺內(nèi)酯治療組有9例發(fā)生蛋白尿緩解而對照組只有1例（P = 0.003）。盡管螺內(nèi)酯組有較高的男性乳房發(fā)育，但所有患者未發(fā)生其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。國內(nèi)進(jìn)行的另一項隨機對照研究[22]評估了螺內(nèi)酯治療IgAN患者的療效，觀察時間16周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯組第8周時比治療前下降18.5%（P = 0.001），16周時下降35.1%，對照組至16周時下降5.3%（P = 0.263），表明接受RASI治療的IgAN患者加用螺內(nèi)酯能夠安全有效的減少蛋白尿排泄。目前醛固酮受體拮抗劑作為抑制RAS系統(tǒng)補充靶點，在IgAN患者中的臨床應(yīng)用尚不成熟，其有效性需要更大規(guī)模的、隨訪時間長的隨機對照研究加以評價。

6 他汀類藥物

他汀類藥物主要作用是降低血膽固醇水平。但近年研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能顯著降低IgAN大鼠尿蛋白排泄，其機制主要與抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖、抗氧化應(yīng)激有關(guān)[23-24]。一項采用氟伐他?。?0 mg/d）治療IgAN隨機對照研究[25]，選取了40例血肌酐水平低于1.8 mg/dL的IgAN患者，經(jīng)過6個月治療，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組治療相比，氟伐他汀組治療后蛋白尿明顯降低。Kano等[26]將30例伴中量蛋白尿的IgAN患者隨機分為雙嘧達(dá)莫（5 mg/kg）對照組以及氟伐他?。?0 mg/d）聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療組各15例，隨訪12個月，研究結(jié)論提示，與對照相比，氟伐他汀聯(lián)合雙嘧達(dá)莫治療組更能迅速而持久降低IgAN患者蛋白尿，且未見明顯不良反應(yīng)，該研究表明他汀類藥物對于中量蛋白尿IgAN患者具有降尿蛋白作用，在臨床中值得推薦。

然而，在Moriyama等[27]的一項研究中，入選了24例未接受激素和免疫抑制劑治療的IgAN患者服用他汀類藥物治療，結(jié)果顯示他汀類藥物雖然具有穩(wěn)定IgAN患者腎功能的作用，但該組患者治療前、后蛋白尿比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。迄今為止，他汀類藥物對IgAN 蛋白尿患者的療效仍然是未知的，但綜合目前的研究結(jié)果，對于合并心血管危險因素及脂質(zhì)代謝紊亂的IgAN患者加用他汀類藥物治療有益的[28]。

7 其他治療

包括前列腺素E1（PGE1）、尿激酶、普羅布考、中藥等。PGE1具有直接擴張血管、抑制血小板聚集、增加腎臟血流量、降低腎小球有效濾過壓等作用，在Tian等[29]的一項關(guān)于PGE1治療IgAN的隨機對照研究中，結(jié)果顯示PGE1確實對IgAN有較好的降蛋白尿效果。尿激酶具有改善腎臟局部纖溶，清除腎內(nèi)沉積的纖維蛋白作用，Chen等[30]進(jìn)行的隨機對照臨床試驗證實了尿激酶能顯著降低IgAN患者蛋白尿。非他汀類調(diào)脂藥普羅布考被發(fā)現(xiàn)具有強大抗氧化作用，一項在24 h蛋白尿定量大于1 g/d的IgAN中進(jìn)行的多中心、前瞻性、隨機對照研究[31]中，與ARB組比較，ARB加普羅布考組進(jìn)一步減少了IgAN患者的尿蛋白。中藥治療IgAN蛋白尿在我國得到廣泛應(yīng)用，其機制主要與抗炎癥、抑制系膜細(xì)胞增生有關(guān)，但是遠(yuǎn)期療效評價不一，尚需要更多設(shè)計良好的RCT研究進(jìn)一步驗證[32-33]。

8 小結(jié)

任何降低蛋白尿的干預(yù)措施均有利于延緩IgAN進(jìn)展[33]，盡管RASI依然是治療IgAN蛋白尿的基石藥物，但是臨床上若單用RASI治療，其降蛋白尿的作用有限。以RASI治療為基礎(chǔ)，聯(lián)合其他非免疫抑制劑藥物如魚油、活性維生素D、舒洛地特等，患者的蛋白尿水平均能顯著降低。但是這些藥物的長期療效和安全性如何，仍期待更多高質(zhì)量的臨床研究去證實，從而為IgAN殘余蛋白尿的治療方案提供循證支持。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Morales E，Caro J，Gutierrez E，et al. Diverse diuretics regimens differentially enhance the antialbuminuric effect of renin-angiotensin blockers in patients with chronic kidney disease [J]. Kidney Int，2015，88（6）：1434-1441.

[2] Donadio JV，Grande JP，Bergstralh EJ，et al. The long–term outcome of patients with IgA nephropathy treated with fish oil in a controlled trial. Mayo Nephrology Collaborative Group [J]. J Am Soc Nephrol，1999，10﹙8﹚：1772-1777.

[3] Ferraro PM，F(xiàn)erraccioli GF，Gambaro G，et al. Combined treatment with renin-angiotensin system blockers and polyunsaturated fatty acids in proteinuric IgA nephropathy：a randomized controlled trial [J]. Nephrol Dial Transplant，2009，24﹙1﹚：156-160.

[4] Alexopoulos E，Stangou M，Pantzaki A，et al. Treatment of severe IgA nephropathy with omega-3 fatty acids：the effect of a“very low dose”regimen [J]. Ren Fail，2004，26﹙4﹚：453-459.

[5] Uchiyama-Tanaka Y，Mori Y. Effects of eicosapentaenoic acid supplementation on immunoglobulin A nephropathy [J]. Ther Apher Dial，2010，14﹙3﹚：303-307.

[6] 宋鍇，姜山，石永兵，等.魚油治療IgA腎病的Meta分析[J].中華腎臟病雜志，2010，26 ﹙6﹚：438-441.

[7] Kidney Disease：Improving Global Outcome（KDIGO）Glom？鄄erulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guid？鄄eline for Glomerulonephritis [J]. Kidney Int，2012（suppl 2）：139-274.

[8] He W，Kang YS，Dai C，et al.Blockade of Wnt/β-catenin signaling by paricalcitol ameliorates proteinuria and kidney injury [J]. J Am Soc Nephrol，2011，22﹙1﹚：90-103.

[9] Li XH，Huang XP，Pan L，et al. Vitamin D deficiency may predict a poorer outcome of IgA nephropathy [J]. BMC Nep？鄄hrol，2016，17﹙1﹚：164.

[10] Szeto CC，Chow KM，Kwan BC，et al. Oral calcitriol for the treatment of persistent proteinuria in immunoglobulin A nephropathy：an uncontrolled trial [J]. Am J Kidney Dis，2008，51﹙5﹚：724-731.

[11] Liu LJ，Lv JC，Shi SF，et al. Oral calcitriol for reduction of proteinuria in patients with IgA nephropathy：a randomized controlled trial [J]. Am J Kidney Dis，2012，59﹙1﹚：67-74.

[12] Jin D，Xin Z，Hong PX，et al. Calcitriol in the treatment of IgA nephropathy with non-nephrotic range proteinuria：a meta analysis of randomized controlled trials [J]. Clin Nephrol，2017，87﹙1﹚：21-28.

[13] 丁國華，程暉.舒洛地特抗凝在腎臟疾病中的應(yīng)用[J].腎臟病與透析腎移植雜志，2012，21﹙10﹚：451-452.

[14] Bang K，Chin HJ，Chae DW，et al. Anti-proteinuric effect of sulodexide in immunoglobulin a nephropathy [J]. Yonsei Med J，2011，52﹙4﹚：588-594.

[15] Yang BY，Lee HS，Song SH，et al. Use of low-dose sulodexide in IgA nephropathy patients on renin–angiotensin system blockades [J]. Kidney Res Clin Pract，2012，31﹙3﹚：163-169.

[16] 歐陽南，杜曉剛，甘華.舒洛地特聯(lián)合纈沙坦治療IgA腎病的臨床研究[J].第三軍醫(yī)大學(xué)報，2010，32﹙18﹚：2025-2028.

[17] Wu MT，Tung SC，Hsu KT，et al. Aliskiren add-on therapy effectively reduces proteinuria in chronic kidney disease：an open-label prospective trial [J]. JRAAS，2014， 15﹙3﹚：271-277.

[18] Szeto CC，Kwan BC，Chow KM，et al. The safety and short-term efficacy of aliskiren in the treatment of immunoglobulin A nephropathy–a randomized cross-over study [J]. PLoS One，2013，8﹙5﹚：e62736.

[19] Tang SC，Lin M，Tam S，et al. Aliskiren combined with losartan in immunoglobulin A nephropathy：an open-labeled pilot study [J]. Nephrol Dial Transplant，2012，27﹙2﹚：613-618.

[20] Chrysostomou A，Pedagogos E，MacGregor L，et al. Double blind placebo-controlled study on the effect of the aldosterone receptor antagonist spironolactone in patients who have persistent proteinuria and are on long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy，with or without an angiotensinⅡ receptor blocker [J]. Clin J Am Soc Nephrol，2006，1﹙2﹚：252-262.

[21] 張慶嫻，李月婷，秦少華，等.ACEI/ARB聯(lián)合安體舒通治療IgA 腎病的臨床觀察[J].北京醫(yī)學(xué)，2012，34﹙5﹚：339-343.

[22] 王衛(wèi)松，林海英，周忠海，等.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和（或）血管緊張素受體阻斷劑加用螺內(nèi)酯治療IgA腎病[J].中華腎臟病雜志，2011，27﹙5﹚：387.

[23] Katzir Z，Leibovitch E，Vaknin H，et al. Effect of atorvastatin on IgA nephropathy in the rat [J]. Clin Nephrol，2013，79﹙3﹚：214-220.

[24] Lundberg S，Lundah J，Gunnarsso I，et al. Atorvastatin-induced modulation of monocyte respiratory burst in vivo in patients with IgA nephropathy：a chronic inflammatory kidney disease [J]. Clin Nephrol，2010，73﹙3﹚：221-228.

[25] Buemi M，Allegra A，Corica F，et al. Effect of fluvastatin on proteinuria in patients with immunoglobulin A nephro？鄄pathy [J]. Clin Pharmacol Ther，2000，67﹙4﹚：427-431.

[26] Kano K，Nishikura K，Yamada Y，et al. Effect of fluvastatin and dipyridamole on proteinuria and renal function in childhood IgA nephropathy with mild histological findings and moderate proteinuria [J]. Clin Nephrol，2003， 60﹙2﹚：85-89.

[27] Moriyama T，Oshima Y，Tanaka K，et al. Statins stabilize the renal function of IgA nephropathy [J]. Ren fail，2014， 36﹙3﹚：356-360.

[28] Rosselli J，Thacker SM，Karpinski JP，et al. Treatment of IgA nephropathy：an update [J]. Ann Pharmacother，2011， 45﹙10﹚：1284-1296.

[29] Tian J，Chen JH，Li Q，et al. Lipid peroxidation in IgA nephropathy and the effect of lipo-prostaglandin E1 [J]. J Nephrol，2005，18﹙3﹚：243-248.

[30] Chen XM，Qiu Q，Tang L，et al. Effects of co-administration of urokinase and benazepril on severe IgA nephropathy [J]. Nephrol Dial Transplant，2004，19﹙4﹚：852-857.

[31] Ye ZM，Zhang L，Xu LX，et al. Probucol combined with valsartan in immunoglobulin a nephropath：a multi-centre，open labelled，randomized controlled study [J]. Nephrology，2014，19﹙1﹚：40-46.

[32] 李雯雯，沈沛成.IgA腎病的中醫(yī)藥研究進(jìn)展[J].西部中醫(yī)藥，2017，30﹙6﹚：143-146.

[33] 王麗紅，陳彤，李薇，等.嗎替麥考酚酯聯(lián)合激素治療血管炎性IgA腎病患者的效果及對24h尿蛋白、血肌酐等的影響[J].疑難病雜志，2016，15（11）：1143-1146.

（收稿日期：2018-02-11 本文編輯：蘇 暢）