個(gè)體化解剖匹配骨植入假體的上市前臨床評(píng)價(jià)及上市后研究要求*

郭曉磊 盧忠 劉斌

定制式醫(yī)療器械是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的必經(jīng)之路，但同時(shí)也被詬病存在著粗放式和經(jīng)驗(yàn)主義式的設(shè)計(jì)開發(fā)。相較于常規(guī)的型號(hào)規(guī)格參數(shù)設(shè)計(jì)定型的醫(yī)療器械，業(yè)界更易質(zhì)疑定制式醫(yī)療器械企業(yè)對產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)的管控能力。鑒于保守的統(tǒng)計(jì)學(xué)認(rèn)識(shí)，監(jiān)管部門也注意到其上市前的證據(jù)強(qiáng)度可能不足，而上市后研究要求又如何與有限的上市前安全有效性證據(jù)相聯(lián)系、相過渡。個(gè)體化解剖匹配骨植入假體是廣義定制式醫(yī)療器械的典型代表，本研究旨在結(jié)合我國首例該類產(chǎn)品的上市前設(shè)計(jì)開發(fā)與技術(shù)審評(píng)過程，總結(jié)出相關(guān)的技術(shù)決策要點(diǎn)。值得指出的是，鑒于企業(yè)商業(yè)信息保密及行文的宗旨，本文不涉及該例產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)與臨床評(píng)價(jià)的具體數(shù)據(jù)或信息，而是聚焦于該產(chǎn)品上市前注冊技術(shù)審評(píng)過程中，對風(fēng)險(xiǎn)管控的審評(píng)思路和相應(yīng)工作方法的科學(xué)研究和探討，總結(jié)所獲得的思想經(jīng)驗(yàn)，提出審評(píng)決策的可改進(jìn)空間。因此，本文將屏蔽涉及到該產(chǎn)品研發(fā)、驗(yàn)證和確認(rèn)結(jié)果的具體細(xì)節(jié)。

1 對象與過程

該產(chǎn)品注冊申報(bào)時(shí)的法規(guī)環(huán)境是現(xiàn)已廢止的原國家食品藥品監(jiān)督管理局令第16號(hào)，當(dāng)時(shí)的注冊通道或生產(chǎn)質(zhì)量體系核查，都未識(shí)別該產(chǎn)品"定制式設(shè)計(jì)開發(fā)"的特殊性。這也體現(xiàn)了法規(guī)制修訂，包括技術(shù)審評(píng)認(rèn)識(shí)，對市場變化的反應(yīng)有滯后性。同時(shí)，作為骨植入物研究中最核心的部分，當(dāng)時(shí)的實(shí)驗(yàn)室功能試驗(yàn)，也達(dá)不到現(xiàn)今的技術(shù)審評(píng)認(rèn)知水平。首次補(bǔ)充資料要求中，并未涉及到植入假體的力學(xué)性能補(bǔ)充測試（見表1），問題的核心直指臨床試驗(yàn)部分。與之后的發(fā)補(bǔ)問題相比較可知，隨著時(shí)間的推移，技術(shù)審評(píng)的認(rèn)知進(jìn)一步地精細(xì)化和專業(yè)化了。

表1，專家咨詢會(huì)前完善資料所發(fā)補(bǔ)問題的涉及面

當(dāng)時(shí)的技術(shù)審評(píng)，在專家咨詢會(huì)之前預(yù)先發(fā)補(bǔ)一次，以完善資料質(zhì)量和保障專家咨詢會(huì)的效率和專家討論的深度，而現(xiàn)行的審評(píng)過程中為保證“一次發(fā)補(bǔ)”的流程，是將企業(yè)申報(bào)資料直接咨詢專家。這從一個(gè)側(cè)面反映了“一次發(fā)補(bǔ)”的規(guī)定與“掘進(jìn)式”的科學(xué)溝通之間存在“時(shí)效性”矛盾。

但當(dāng)時(shí)，專家咨詢會(huì)對于該產(chǎn)品的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)源設(shè)計(jì)不定型的關(guān)注顯得不夠充分（總占比26%，見表2），仍聚焦于對力學(xué)與有限元分析（總占比18.8%）、加工工藝（總占比18.8%）和臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的常規(guī)處理和解釋（總占比25%）。專家意見對隨后的正式發(fā)補(bǔ)影響較大，所以正式發(fā)補(bǔ)單中也未針對“定制式設(shè)計(jì)”增加較表2更多的設(shè)計(jì)驗(yàn)證或確認(rèn)的要求。醫(yī)療器械監(jiān)管存在過一種過度依賴臨床試驗(yàn)的現(xiàn)象，企業(yè)在補(bǔ)充資料過程中也額外補(bǔ)充了相關(guān)病例在臨床試驗(yàn)結(jié)束后的、更長期的隨訪信息，盡管這些隨訪信息僅屬于不甚規(guī)范的病例系列觀察性研究。

表2，專家咨詢會(huì)中與“定制設(shè)計(jì)”相關(guān)聯(lián)的專家意見（總占比26%）

但是，長期觀察或隨訪，并不能彌補(bǔ)“自身前后對照”的非隨機(jī)臨床研究所固有的缺陷[1]。反而，在分析回顧性的長期隨訪數(shù)據(jù)時(shí)，必須面對更多的非隨機(jī)現(xiàn)象。而正如所有的時(shí)間序列數(shù)據(jù)一樣，非預(yù)先計(jì)劃的長期隨訪，最終會(huì)出現(xiàn)較多的脫落（盡管該產(chǎn)品試驗(yàn)組病例均有2～7年不等的長期隨訪數(shù)據(jù)）。換言之，長期隨訪數(shù)據(jù)的目的與對數(shù)據(jù)質(zhì)量的要求應(yīng)在試驗(yàn)方案中預(yù)先確定，而非在補(bǔ)充資料過程中進(jìn)行事后的回顧性研究。無計(jì)劃的長期隨訪數(shù)據(jù)不能充分“確認(rèn)”產(chǎn)品臨床結(jié)局安全性或有效性的程度，因?yàn)槲催M(jìn)行對某個(gè)預(yù)定假設(shè)的檢驗(yàn)。這是該臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)本身的缺限，而審評(píng)員也無法根據(jù)此低質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)就判定，該產(chǎn)品的“設(shè)計(jì)缺陷”造成了臨床結(jié)局的某種不確定性。因此，盡管企業(yè)的臨床研究數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示該產(chǎn)品臨床顯著性"可能"是明顯的，但其循證證據(jù)級(jí)別和統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)度是較低的（原始研究預(yù)設(shè)過某聯(lián)合指標(biāo)的性能表現(xiàn)值作為目標(biāo)值，但主要評(píng)價(jià)指標(biāo)量表缺乏相關(guān)的客觀歷史數(shù)據(jù)做支撐，僅僅來源于研究者的醫(yī)療經(jīng)驗(yàn)），事后的統(tǒng)計(jì)技術(shù)也并不能彌補(bǔ)該單組病例系列研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)缺陷，這就造成了審評(píng)決策的困境。

結(jié)合“長期隨訪數(shù)據(jù)”，審評(píng)員認(rèn)識(shí)到，該產(chǎn)品“定制化”的設(shè)計(jì)特點(diǎn)從根本上影響了臨床試驗(yàn)本身的設(shè)計(jì)難度，設(shè)計(jì)不定型才是風(fēng)險(xiǎn)源頭。該產(chǎn)品的定制化過程，包含了緊密而充分的醫(yī)工患交互，使得臨床確認(rèn)環(huán)節(jié)與設(shè)計(jì)開發(fā)環(huán)節(jié)幾乎成為了連續(xù)不可分的整體。結(jié)合現(xiàn)行的醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例中“臨床評(píng)價(jià)”的理念，審評(píng)員不再機(jī)械地強(qiáng)調(diào)臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式化或試驗(yàn)數(shù)據(jù)在形式上的“理想化”，而是開始重新審視和思考臨床研究在設(shè)計(jì)開發(fā)中所發(fā)揮的“確認(rèn)”作用，以區(qū)別于由臨床醫(yī)師重度參與的設(shè)計(jì)開發(fā)“驗(yàn)證”。

從該產(chǎn)品的“設(shè)計(jì)開發(fā)”入手，審評(píng)員要求企業(yè)的研發(fā)人員將該產(chǎn)品按照解剖區(qū)段進(jìn)行細(xì)分，同時(shí)大幅度細(xì)化產(chǎn)品設(shè)計(jì)規(guī)范，并結(jié)合相應(yīng)的有限元分析及動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測試結(jié)果，審視了各區(qū)段產(chǎn)品所"可能"經(jīng)受的應(yīng)力風(fēng)險(xiǎn)（見表3）。

表3，對產(chǎn)品設(shè)計(jì)規(guī)范和型號(hào)規(guī)格范圍提出的細(xì)化要求

通過型號(hào)規(guī)格范圍的劃分、設(shè)計(jì)規(guī)范的細(xì)化及生物力學(xué)分析，審評(píng)員認(rèn)識(shí)到，該產(chǎn)品應(yīng)力風(fēng)險(xiǎn)邊界的影響因素，是骨缺損邊界的匹配和軟組織附著點(diǎn)的“變異度”，所以“定制化”過程中最重要的設(shè)計(jì)開發(fā)人員是臨床醫(yī)師，而并非企業(yè)內(nèi)部的研發(fā)工程師。在假定醫(yī)工患交互過程培訓(xùn)到位的情況下，醫(yī)師根據(jù)手術(shù)切除范圍與軟組織固位的需要所設(shè)計(jì)出的假體的“變異度”，就成為了判定醫(yī)工交互過程規(guī)范化、識(shí)別醫(yī)師設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵驗(yàn)證內(nèi)容。

基于從臨床數(shù)據(jù)中剝離出的“設(shè)計(jì)驗(yàn)證”緊密相關(guān)的部分，審評(píng)員要求企業(yè)與臨床醫(yī)師參考臨床試驗(yàn)交叉設(shè)計(jì)中“交叉干預(yù)”的理念，由試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的臨床醫(yī)師相互進(jìn)行了機(jī)構(gòu)間的盲態(tài)交叉設(shè)計(jì)復(fù)驗(yàn)，并與既有植入假體的設(shè)計(jì)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)對比，驗(yàn)證了細(xì)化后的產(chǎn)品設(shè)計(jì)規(guī)范，是否使醫(yī)工交互過程與醫(yī)生手術(shù)及假體設(shè)計(jì)呈現(xiàn)穩(wěn)定性和重現(xiàn)性。交叉設(shè)計(jì)復(fù)驗(yàn)的結(jié)果表明，產(chǎn)品設(shè)計(jì)規(guī)范成為了注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的主體部分，且其細(xì)化程度使得不同醫(yī)師針對同一病患所設(shè)計(jì)出的參數(shù)差異局限于毫米級(jí)的個(gè)位數(shù)，主要體現(xiàn)在軟組織附著部位和軟組織固位孔的幾何參數(shù)上。較之于用于封閉死腔的粘膜殘端固位孔，影響假體應(yīng)力分布的肌肉及肌腱附著點(diǎn)的差異是較小的。研發(fā)人員也進(jìn)行了力學(xué)分析，確保在相同的有限元分析模型中，應(yīng)力集中點(diǎn)的分布沒有突破“最差應(yīng)力情況”所涵蓋的風(fēng)險(xiǎn)邊界范圍，沒有出現(xiàn)應(yīng)力集中度更高或應(yīng)力集中于更薄弱區(qū)域的情況。

從真正的臨床“確認(rèn)”環(huán)節(jié)來看，假體幾何參數(shù)及軟組織固位的“變異度”在傳統(tǒng)的釘板內(nèi)固定治療中也是同樣存在的。為了形成更客觀的對照組進(jìn)行數(shù)據(jù)對比，盡量減弱單組自身前后對照研究的安慰劑效應(yīng)等偏倚影響，尤其是針對無法隨機(jī)化的安全性數(shù)據(jù)，原始研究設(shè)定的目標(biāo)值依據(jù)薄弱的情況，審評(píng)員要求臨床研究者收集了試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的傳統(tǒng)內(nèi)固定病例進(jìn)行歷史同期對照（見表4），以幫助做出上市前的審評(píng)決策。

表4，對歷史對照研究提出的要求

與重建接骨板的歷史對照結(jié)果表明，由研究者結(jié)合臨床文獻(xiàn)所設(shè)定的下頜骨整體計(jì)分量表顯示出該產(chǎn)品的高得分趨勢（計(jì)算95%可信區(qū)間下限并對比對照組），尤其是安全性數(shù)據(jù)集的對比（不良事件與并發(fā)癥）。從受益/風(fēng)險(xiǎn)比的方面考慮，盡管由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)質(zhì)量的原因，無法充分從統(tǒng)計(jì)學(xué)上驗(yàn)證某種預(yù)先設(shè)定的假設(shè)，但僅從不良事件發(fā)生率的明顯下降，就足以將產(chǎn)品推向上市。臨床對照研究的研究質(zhì)量評(píng)分一般較無合理對照的單組研究更高，有Meta回歸對研究屬性與相對風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)值做過研究，表明在效應(yīng)值與研究質(zhì)量之間沒有必然的相關(guān)性[2]。同時(shí)，有關(guān)隨機(jī)性的系統(tǒng)研究表明，比起小樣本、設(shè)計(jì)差且入選標(biāo)準(zhǔn)較窄的RCT研究，設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)研究并無明顯劣勢[3]。鑒于這些認(rèn)知和該產(chǎn)品的既有臨床數(shù)據(jù)，審評(píng)員認(rèn)為該產(chǎn)品上市后對患者的受益將很有可能較為顯著，尤其在不良事件和并發(fā)癥發(fā)生率方面會(huì)表現(xiàn)得更低。但考慮到如下原因，該產(chǎn)品應(yīng)附帶一定的上市后研究的條件：

（1）該產(chǎn)品長期有效性的統(tǒng)計(jì)學(xué)概率尚無定論，無論是對I類錯(cuò)誤還是把握度方面的估計(jì)。

（2）該產(chǎn)品設(shè)計(jì)定性定型但不定規(guī)格，生產(chǎn)質(zhì)量控制的各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)差尚不能做出統(tǒng)計(jì)學(xué)定論。

（3）在人體正常的下頜骨及周圍軟組織的解剖范圍內(nèi)，該產(chǎn)品必然在累積使用的過程中沉淀出普適性較強(qiáng)的一系列梯度設(shè)置的規(guī)格尺寸，且批量化標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)能最大程度優(yōu)化對器械應(yīng)用殘余風(fēng)險(xiǎn)的控制。

（4）非定型的產(chǎn)品，在術(shù)中植入人體的過程中，手術(shù)細(xì)節(jié)的差異將更大，醫(yī)師的學(xué)習(xí)曲線達(dá)到穩(wěn)態(tài)的耗時(shí)將更長，這將在很大程度上影響醫(yī)工交互驗(yàn)證結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)強(qiáng)度。

2 結(jié)果

在分析該產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)規(guī)范、設(shè)計(jì)開發(fā)的輸入、輸出、驗(yàn)證與確認(rèn)結(jié)果后，審評(píng)員認(rèn)為該產(chǎn)品使相應(yīng)的醫(yī)療不良事件與并發(fā)癥發(fā)生率有明顯下降，可以判定安全性的確立；而有效性則通過歷史同期對照的研究后，觀察到了階段性的優(yōu)效趨勢，但限于臨床研究所能達(dá)到的設(shè)計(jì)質(zhì)量，尚無法從統(tǒng)計(jì)學(xué)上檢驗(yàn)“優(yōu)效性”假設(shè)的最終確立。從臨床顯著性來考慮，該產(chǎn)品可能涉及到了“臨床價(jià)值的重大改進(jìn)”和“治療尚無有效治療手段而危及生命的疾病”的范疇。按照兩辦意見中相關(guān)內(nèi)容的主導(dǎo)方向，審評(píng)員根據(jù)產(chǎn)品上市前設(shè)計(jì)開發(fā)確認(rèn)所提供的“先驗(yàn)信息”，提出了產(chǎn)品上市后繼續(xù)研究的重點(diǎn)要求，直至臨床有效性數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性確立。同時(shí)，緊密聯(lián)系企業(yè)并進(jìn)行溝通，確保其上市后研究方案中能具體體現(xiàn)這些要求。

表5，附帶的上市后研究條件

其中，安全性的監(jiān)控是始終都需要進(jìn)行的，因?yàn)榇吮O(jiān)控本就是良好質(zhì)量體系的重要部分，而該產(chǎn)品本身的設(shè)計(jì)開發(fā)有不定型的部分，故而更需要有計(jì)劃地進(jìn)行不良事件與并發(fā)癥的主動(dòng)收集和匯總。在設(shè)定數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)區(qū)組時(shí)，上市后“后驗(yàn)分布”數(shù)據(jù)的匯總分析節(jié)點(diǎn)，應(yīng)與上市前臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的先驗(yàn)信息群組大小相對應(yīng)，力求按照一定區(qū)段捕捉數(shù)據(jù)的變異性，觀察特定大小區(qū)組內(nèi)變異性與區(qū)組間變異性，在復(fù)驗(yàn)優(yōu)效性趨勢時(shí)細(xì)分顯著性水平與把握度水平。盡管，這種區(qū)組數(shù)據(jù)匯總統(tǒng)計(jì)的方式并不符合區(qū)組隨機(jī)化或整群隨機(jī)化等隨機(jī)化的操作，但可能是縱向比較群組間與群組內(nèi)變異度的一種趨勢分析。

3 討論

條件式審批本質(zhì)上來源于含有多個(gè)期中分析的多階段臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，適合于運(yùn)用動(dòng)態(tài)適應(yīng)性設(shè)計(jì)以做出決策。“審批”決策發(fā)生于某個(gè)期中分析做出統(tǒng)計(jì)學(xué)上對后驗(yàn)分布的假設(shè)之上，注冊證所附帶的條件也基于上市前階段性臨床研究對先驗(yàn)信息的確認(rèn)之上，是為了更好地完成上市后的階段性臨床研究。本文主要討論在該產(chǎn)品審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的，對運(yùn)用條件式審批技術(shù)決策方法的啟示。

定制式產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)的變異性很適于運(yùn)用條件式審批的決策思路，以動(dòng)態(tài)追蹤產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)/受益比[4]。該產(chǎn)品在先行先試此種決策模式的過程中，沒有在多年前的上市前的前瞻性臨床試驗(yàn)伊始就統(tǒng)一設(shè)定多階段的研究，沒有預(yù)先設(shè)立期中分析計(jì)劃，使得上市前決策時(shí)的統(tǒng)計(jì)學(xué)“確定性”受到極大挑戰(zhàn)。審評(píng)部門只能用回顧性的對照數(shù)據(jù)測算出階段性的顯著性水平及把握度，并總結(jié)一定的組內(nèi)變異度，以備在設(shè)立的上市后多階段研究數(shù)據(jù)匯總時(shí)進(jìn)行迭代統(tǒng)計(jì)。

條件式審批與器械的設(shè)計(jì)開發(fā)階段中的“可行性”臨床試驗(yàn)密切相關(guān)，包括早期可行性試驗(yàn)，這些臨床試驗(yàn)未必是小樣本的，但以小樣本居多。比起樣本量設(shè)定，隨機(jī)化設(shè)計(jì)是這些臨床試驗(yàn)的更加重要的問題，直接影響著變異度估計(jì)的信度。隨機(jī)化的程度與方法會(huì)影響著不同方面的偏倚，該產(chǎn)品的上市后研究在此方面需要有更大的改進(jìn)與細(xì)化[5]。

在相對較長期的審評(píng)過程中，該產(chǎn)品難能可貴地、自發(fā)地進(jìn)行了持續(xù)幾年的病患長期隨訪。這些長期數(shù)據(jù)，最適合上市后研究來提供，因?yàn)槠渥⒍〞?huì)出現(xiàn)“非隨機(jī)”的特征[6]。盡管，該產(chǎn)品的治療對象并不完全與當(dāng)前“條件式審批”所研究的方向一致，即并非完全是腫瘤等危及生命的疾病或病情，但其表現(xiàn)出的安全性與有效性“趨勢”的不可替代性，促成了其帶條件上市的結(jié)局。此種更具有普適性的、針對“有重大臨床價(jià)值潛力”的條件式批準(zhǔn)，從本質(zhì)上講是等效性界值較大的優(yōu)效性試驗(yàn)。

條件式審批的完善，有賴于在至少如下四點(diǎn)方面的提高：①上市后審評(píng)的延遲退出與申報(bào)前審評(píng)的提前介入；②研制體系（尤其GLP）核查的專業(yè)化細(xì)分，由專注于設(shè)計(jì)開發(fā)環(huán)節(jié)的審評(píng)力量主導(dǎo)，對定制化產(chǎn)品應(yīng)延伸核查到醫(yī)院與醫(yī)生，因?yàn)樗麄兪窃O(shè)計(jì)與開發(fā)的重要組成；③高階統(tǒng)計(jì)與高階臨床設(shè)計(jì)者密切貫穿臨床研究全過程，以患者數(shù)據(jù)真實(shí)性為主導(dǎo)，而非缺乏嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臋M斷面研究的醫(yī)師需求；④定制的邊界使得邊界內(nèi)醫(yī)師的手術(shù)及康復(fù)護(hù)理學(xué)習(xí)曲線能達(dá)到一定穩(wěn)態(tài)。鑒于以上四點(diǎn)尚不成熟，該產(chǎn)品暫時(shí)只被允許在設(shè)計(jì)開發(fā)已得到一定程度驗(yàn)證與確認(rèn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)環(huán)境中使用，以繼續(xù)進(jìn)行臨床證據(jù)的強(qiáng)化。新醫(yī)療機(jī)構(gòu)的擴(kuò)增將與既有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行對照，以促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化的常規(guī)批量化產(chǎn)品的沉淀，促進(jìn)國產(chǎn)醫(yī)療器械原創(chuàng)研發(fā)實(shí)現(xiàn)換道超車。同時(shí)，應(yīng)始終保留定制式產(chǎn)品的“定制空間”，以長期地、循環(huán)地加速個(gè)體化定制到批量化標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品的研發(fā)。