鼻咽癌同期放化療口腔咽區(qū)黏膜毒性預(yù)測(cè)因素探究

黃柏隆 劉宇 邱慧芝 田允鴻 徐安安 鄭榮輝

1惠州市龍門縣人民醫(yī)院耳鼻喉科（廣東惠州 516800）；2廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科（廣州510095）

鼻咽癌最高發(fā)于我國(guó)南方，侵襲性和轉(zhuǎn)移率較高，是我國(guó)頭頸部惡性腫瘤的主要癌種和病死因素［1-2］，放射治療是鼻咽癌首選治療方法。同期聯(lián)合化療可進(jìn)一步改善患者生存預(yù)后［3-4］。在放療過程中，由于口腔及咽區(qū)在解剖位置上毗鄰鼻咽原發(fā)灶或陽(yáng)性淋巴結(jié)，接受照射的劑量或體積較高，易出現(xiàn)放療急性毒副反應(yīng)。放射性口腔黏膜反應(yīng)是鼻咽癌最常見的放療反應(yīng)之一，患者可出現(xiàn)不同程度的黏膜反應(yīng)及損傷，如急性放射性口腔黏膜炎、味覺異常及口干燥癥等［5］。同期化療的應(yīng)用也加重了正常組織的急性毒性反應(yīng)［6］。目前文獻(xiàn)中也報(bào)道了急性口腔黏膜炎的發(fā)生情況，嚴(yán)重口腔黏膜炎影響患者正常進(jìn)食造成營(yíng)養(yǎng)惡化而影響預(yù)后，甚至不排除遠(yuǎn)期上頜骨放射毒性的風(fēng)險(xiǎn)［7-9］。了解鼻咽癌同期放化療口咽咽區(qū)黏膜反應(yīng)相關(guān)預(yù)測(cè)因素，有助于減少照射毒性。然而，目前對(duì)口腔咽區(qū)黏膜毒性相關(guān)預(yù)測(cè)的研究相對(duì)匱乏。鑒于如此背景，本研究分析鼻咽癌患者同期放化療期間口腔咽區(qū)黏膜毒性及相關(guān)預(yù)測(cè)因子，旨在為鼻咽癌同期放化療中預(yù)防或減輕口腔咽區(qū)黏膜毒性提供更多有利的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象收集2009年3月至2015年1月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科收治的接受同期放化療的82例局部中晚期鼻咽癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，合并心腦血管等較嚴(yán)重疾病不能耐受同期放化療，因特殊原因中途終止放療，資料不完整患者。全組患者年齡21～65歲，中位年齡45歲，其中≤40歲者32例，＞40歲者50例；男53例，女29例；口咽侵犯患者33例。臨床分期采用第七版 UICC/AJCC TNM 分期標(biāo)準(zhǔn)，T1、T2、T3、T4依次為 0、47、25 和 10 例；N0、N1、N2、N3分別為 12、34、27、9例，臨床分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者分別為0、28、35和19例。

1.2 放化療方法及主要毒性情況全組患者均采用熱塑膜聯(lián)合頭枕方法行頭頸部固定。CT模擬定位采集頭頸部CT圖片，傳輸至Pinnacle放療計(jì)劃系統(tǒng)行三維適形或適形調(diào)強(qiáng)計(jì)劃設(shè)計(jì)。靶區(qū)勾畫GTV定義為臨床檢查或影像學(xué)上可觀察到的腫瘤區(qū)。臨床靶區(qū)CTV勾畫總體規(guī)則：GTV外放5～10 mm形成CTV1，CTV1外放5～10 mm形成CTV2，并據(jù)外周組織結(jié)構(gòu)情況作適當(dāng)調(diào)整。PTV在各相應(yīng)臨床靶區(qū)外放3～5 mm形成。其中采用三維適形放療（3D?CRT）患者54例，適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）者28例。鼻咽顱底原發(fā)灶劑量：37例≤70 Gy，45例＞70 Gy。頸淋巴受照劑量：19例≤62 Gy、54例66～ 68 Gy、9例70 Gy。3D?CRT劑量模式：鼻咽腫瘤劑量70 Gy/35次/49 d（腫瘤消退欠佳或顱底侵犯嚴(yán)重患者鼻咽顱底推量4～10 Gy/2～5次/2～7天），頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)劑量：60 Gy～70 Gy/30～35次/42～49 d。IMRT劑量模式：鼻咽腫瘤劑量：68～70 Gy，頸部淋巴放療劑量62～70 Gy，32次/44 d（必要時(shí)鼻咽顱底予適當(dāng)推量放療）。限定腦、脊髓、眼球、晶體、視神經(jīng)、視交叉等重要組織和器官的受照劑量于安全范圍。放療設(shè)備選用直線加速器6～8 MV光子束，3D?CRT患者還聯(lián)用合適能量電子束予后頸部淋巴補(bǔ)量。82例同期化療采用鉑類為基礎(chǔ)方案，每3周為1個(gè)療程或每周1次低劑量模式。同期放化療前有29例局部腫瘤較大或頸部淋巴轉(zhuǎn)移較嚴(yán)重患者接受以鉑類方案為基礎(chǔ)聯(lián)合新輔助化療1～3個(gè)療程。

1.3 指標(biāo)采集在放療前記錄每例患者口腔黏膜狀況，放療期間每周觀察并記錄患者口腔咽區(qū)黏膜反應(yīng)至放療結(jié)束，按照RTOG急性放射性皮膚反應(yīng)和口腔黏膜損傷分級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（2.3版）進(jìn)行分級(jí)：0級(jí)：無(wú)變化；Ⅰ級(jí)：充血、可有輕度疼痛，無(wú)需鎮(zhèn)痛藥；Ⅱ級(jí)：片狀黏膜炎，或有炎性血清分泌物，或有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；Ⅲ級(jí)：融合的纖維性黏膜炎、可伴重度疼痛，需麻醉藥；Ⅳ級(jí)：潰瘍，出血，壞死。放療結(jié)束時(shí)以放療過程中最嚴(yán)重的反應(yīng)程度作為最終程度。將Ⅲ度及以上毒性定義為較嚴(yán)重毒性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兩組率比較采用卡方檢驗(yàn)。采用Spearman′s秩相關(guān)分析探討放療期間口腔咽區(qū)黏膜毒性與臨床因素間的相關(guān)性，采用Logistic兩變量多因素模型作多個(gè)因素回歸分析，以P＜0.05定義為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均順利完成放療，放療期間口腔咽區(qū)黏膜急性毒性情況：輕中度（Ⅰ～Ⅱ度）59例，較嚴(yán)重（Ⅲ～Ⅳ度）23例。其中頸淋巴結(jié)放療劑量60～62 Gy的19例均未發(fā)生較嚴(yán)重口腔咽區(qū)急性毒性，頸部淋巴放療劑量66～70 Gy的63例患者有23例（36.5%）患者發(fā)生較嚴(yán)重口腔咽區(qū)急性毒性，卡方檢驗(yàn)兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

全組病例Spearmans相關(guān)分析結(jié)果顯示：較嚴(yán)重口腔咽區(qū)急性毒性與T分期、是否采用調(diào)強(qiáng)放療有關(guān)（r值依次為-0.289、-0.221，均P＜0.05），與性別、年齡和是否行誘導(dǎo)化療無(wú)關(guān)（P＞0.05），見表1。較嚴(yán)重口腔咽區(qū)急性毒性與N分期關(guān)系表現(xiàn)較為復(fù)雜：以N0～3順序?qū)分期分成4級(jí)，Spearmans秩相關(guān)分析結(jié)果未見兩者存在相關(guān)性（P＞0.05）；然而N3與N0患者較嚴(yán)重口腔咽區(qū)急性毒性發(fā)生率顯著低于N1和N2患者，因此將N0與N3合并，N1與N2合并，形成特別的N分期分類*，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N1&N2患者較嚴(yán)重口腔咽區(qū)急性毒性發(fā)生率高于N0&N3患者，即N分期分類*與較嚴(yán)重口腔咽區(qū)急性毒性存在關(guān)聯(lián)性（r=0.366，P=0.001）。見表1。

將上述性別、年齡、T分期、N分期分類*、是否調(diào)強(qiáng)放療、是否誘導(dǎo)化療6個(gè)因素納入Logistic多因素回歸模型，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：T分期、N分期分類*與是否調(diào)強(qiáng)放療最終留在回歸方程中。見表2。

3 討論

放射治療是鼻咽癌的首選治療方式。電離輻射使體內(nèi)氧化與抗氧化水平失調(diào)，自由基生成增多，脂質(zhì)過氧作用增強(qiáng)，造成生物膜損傷、糜爛，上皮細(xì)胞脫落，造成潰瘍，從而產(chǎn)生放射性炎癥。鼻咽癌患者在放療過程中常出現(xiàn)不同程度的急性口腔黏膜反應(yīng)。放射性口腔黏膜炎一般在放射治療開始后1～2周即放療劑量為10～20 Gy時(shí)出現(xiàn)。大多數(shù)患者2周后出現(xiàn)射野黏膜充血加重，伴疼痛燒灼感進(jìn)食時(shí)明顯加重，引起進(jìn)食減少導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)及體質(zhì)量下降，嚴(yán)重者可致放療及化療中斷，進(jìn)而影響療效，易致腫瘤未控或復(fù)發(fā)［10］。在同期放化療過程中，同期化療尤其是高劑量順鉑方案也可能通過影響骨髓功能及胃腸道反應(yīng)而使黏膜反應(yīng)加重［11］。由此可見，鼻咽癌放化期間放射性口腔黏膜炎值得作較深入探討，對(duì)相關(guān)預(yù)測(cè)因素探討有助于指導(dǎo)放射性口腔黏膜炎的防治進(jìn)而可能更好保證鼻咽癌的良好治療效果。

表1 不同亞組患者Spearmans相關(guān)分析Tab.1 Spearman′s rank correlation analysis of subgroups

表2 Logistic多因素回歸模型分析結(jié)果Tab.2 Analysis results of Logistic multi?factors regression model

相比三維適形放射治療，IMRT可對(duì)周圍組織器官限制劑量進(jìn)行計(jì)算機(jī)優(yōu)化，通過對(duì)射線強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，確保在腫瘤靶體積獲得更適形高劑量照射的同時(shí)，減少腫瘤周圍正常組織的受照劑量和體積，提高了患者的療效及生存質(zhì)量［12］。SANGUINETI等［13］比較頭頸部腫瘤IMRT與常規(guī)放療的劑量分布結(jié)果，雖然IMRT較常規(guī)放療雖增加了口腔低劑量照射區(qū)域，但也減少了30%的高劑量照射區(qū)域。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為調(diào)強(qiáng)放射治療相比三維適形放射治療或常規(guī)二維放射治療，能更大程度地保護(hù)口腔咽區(qū)黏膜，減少放射反應(yīng)的發(fā)生并減輕放射反應(yīng)的嚴(yán)重程度。放療引起的口腔黏膜反應(yīng)及相關(guān)的診治也越來越受到重視，如何保護(hù)患者口腔功能，特別是勾畫口腔的范圍、限定和優(yōu)化劑量體積等是鼻咽癌放療需關(guān)注的問題。IMRT靶區(qū)勾畫中，有些學(xué)者還嘗試減少口咽亞臨床區(qū)預(yù)防照射范圍從而進(jìn)一步減少咽部劑量的做法，但至于是否可作為常規(guī)方法，仍存在一定爭(zhēng)議。

本研究還發(fā)現(xiàn)T2到T4中，T分期越大的患者較T分期小的患者口腔咽區(qū)黏膜放射性黏膜毒性倒較輕，考慮可能原因是T3/T4分期患者多伴有顱底骨質(zhì)、顱神經(jīng)、海綿竇及顱內(nèi)等組織器官的侵犯，腫瘤位置偏高，與口腔、咽區(qū)空間距離較遠(yuǎn)，自然咽區(qū)口腔劑量相對(duì)較低；而T2患者則常伴有口咽、咽旁間隙侵犯，高劑量區(qū)剛好落在咽區(qū)水平，自然也就造成較大的咽部毒性反應(yīng)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)N0和N3患者放射性黏膜毒性可能低于N1和N2患者。N0患者由于無(wú)陽(yáng)性淋巴結(jié)，頸部淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防劑量低于GTVnd的劑量，從而使口腔咽區(qū)的受量較低；本研究對(duì)頸淋巴放療劑量探討也剛好發(fā)現(xiàn)了頸淋巴結(jié)放療劑量較高患者較嚴(yán)重口腔咽區(qū)黏膜毒性放射率高于劑量較低患者（P＜0.05）。在此方面，既往有研究結(jié)果顯示黏膜受照劑量、分割次數(shù)、受照體積及治療時(shí)間是放射性口腔黏膜反應(yīng)的直接原因［14］。成灝等［15］對(duì) 85例接受同期放化療的鼻咽癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶GTV單次量為急性放射性口腔黏膜反應(yīng)的獨(dú)立影響因素。另一方面，對(duì)于N3患者口腔咽區(qū)放射反應(yīng)較輕的原因可能為：N3轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)在下頸及鎖骨上區(qū)域，其位置偏低，在空間位置上與口腔咽區(qū)相距較遠(yuǎn)，淋巴結(jié)高劑量區(qū)遠(yuǎn)離口腔咽區(qū)，自然咽區(qū)劑量相對(duì)較低，毒性反應(yīng)也稍輕。因此，臨床上對(duì)于T2和N1～2患者，更應(yīng)該意識(shí)到同期放化療期間較為嚴(yán)重咽部毒性反應(yīng)和造成進(jìn)食困難的風(fēng)險(xiǎn)，并盡早介入相關(guān)干預(yù)措施，包括加強(qiáng)放療前宣教和爭(zhēng)取陪護(hù)家屬配合營(yíng)養(yǎng)支持等。

綜上所述，鼻咽癌同期放化療口腔咽區(qū)黏膜毒性與較高T分期、N分期分類、是否采用調(diào)強(qiáng)放療相關(guān)，也就是說這幾個(gè)因素可用于獨(dú)立預(yù)測(cè)鼻咽癌相關(guān)放射性黏膜毒性。對(duì)于評(píng)價(jià)為口腔咽區(qū)黏膜放射毒性風(fēng)險(xiǎn)較高患者，應(yīng)盡早考慮相關(guān)口腔咽區(qū)黏膜放射毒性保護(hù)措施，包括合理減少照射、加強(qiáng)藥物治療及營(yíng)養(yǎng)、心理支持措施等。鑒于本研究樣本量有限，且屬回顧性分析，所得相關(guān)結(jié)論有待更高級(jí)別證據(jù)加以證實(shí)。