膽道梗阻患者合并膽道感染對(duì)肝纖維化及肝功能的影響

查梅 張偉 劉心怡 周貴 楊靖 羅德軍 王鋼

簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院1感染管理科，2普外科，5骨科，6中心實(shí)驗(yàn)室（四川簡(jiǎn)陽(yáng) 641400）；3成都市第五人民醫(yī)院院感科（成都 611130）；4十堰市人民醫(yī)院（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬人民醫(yī)院）肝病研究所（湖北十堰 442000）

膽道結(jié)石和腫瘤是膽道系統(tǒng)發(fā)生梗阻的主要誘因，而膽道完全或部分梗阻后又極容易引起膽道的感染［1-3］。膽道梗阻造成膽道壓力及膽汁成分發(fā)生改變，同時(shí)細(xì)菌繁殖生長(zhǎng)并產(chǎn)生毒素，通過充血水腫損傷膽管壁入血，導(dǎo)致膽道感染的發(fā)生。研究表明，膽道梗阻后的膽道感染率高達(dá)50%以上，如果膽道感染不能得到及時(shí)的控制將會(huì)發(fā)生敗血癥、菌血癥，甚至多器官衰竭，造成患者死亡［4］。但是國(guó)內(nèi)針對(duì)膽道感染對(duì)肝功能影響的研究較少考慮膽道梗阻這一因素，并且鮮有膽道感染與肝纖維化、膽道梗阻與肝纖維化的關(guān)系研究。因此了解膽道感染與肝纖維化的關(guān)系，有助于探索肝臟發(fā)生纖維化的因素以及過程，以便臨床采取及時(shí)治療，預(yù)防肝臟纖維化的發(fā)生。同時(shí)也對(duì)未來進(jìn)行膽道梗阻與肝臟纖維化之間的研究提供依據(jù)，對(duì)于減少肝纖維化的發(fā)病率、提高患者生存質(zhì)量以及壽命具有重要意義。

本研究結(jié)合臨床實(shí)際工作，對(duì)2015年1月至2017年11月醫(yī)院膽道梗阻患者發(fā)生膽道感染的情況及病原學(xué)、肝功能狀況、肝纖維化等指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2015年1月至2017年11月本院確診并診治的膽道梗阻208例患者納入觀察組，其中男130例，女78例，年齡33～85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者影像學(xué)資料證實(shí)存在膽道擴(kuò)張［5］；（2）無相關(guān)的手術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重精神障礙的患者，無法遵守治療的依從性；（2）合并其他感染性疾病。根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，并結(jié)合臨床癥狀（是否有發(fā)熱、腹痛等癥狀）將觀察組分為膽道梗阻合并膽道感染與膽道梗阻不合并膽道感染。同時(shí)，選取同期在我院體檢中心進(jìn)行體檢的健康者208例作為對(duì)照組，其中，男132例，女76例，年齡32～86歲，兩組在年齡和性別資料方面的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，符合研究可比性的原則。

1.2 研究方法觀察組患者在手術(shù)實(shí)施的過程中采用超聲引導(dǎo)下實(shí)施膽管穿刺留取膽汁標(biāo)本，分別注入6～8 mL膽汁于需氧和厭氧的細(xì)菌專用培養(yǎng)瓶中后送檢驗(yàn)科做細(xì)菌培養(yǎng)。所有的研究對(duì)象入院后或體檢時(shí)抽取空腹血3 mL后在當(dāng)日及時(shí)檢測(cè)肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)（LN、HA、PCⅢ、IV?C）及肝功能指標(biāo)（GGT、ALP、ALT、AST、DBIL）的濃度。采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)肝纖維化四項(xiàng)進(jìn)行檢測(cè)，所有標(biāo)本離心法分離提取血清，適宜溫度下保存，使用安圖生物公司A2000型全自動(dòng)化學(xué)測(cè)定儀（包含配套LN、HA、PCⅢ、IV?C試劑盒及校正液、質(zhì)控品）測(cè)定肝纖維化四項(xiàng)。肝功能指標(biāo)采用西門子全自動(dòng)生化分析，檢測(cè)所需試劑由相應(yīng)公司配套提供。以上由檢驗(yàn)科專人按照說明書嚴(yán)格操作。

1.3 觀察指標(biāo)（1）采用自制的膽道梗阻患者的膽道感染狀況調(diào)查表對(duì)觀察組208例患者的一般資料（性別、年齡、病因、梗阻程度、梗阻部位）、膽汁病原體培養(yǎng)結(jié)果（陽(yáng)性或陰性、病原體名稱）進(jìn)行調(diào)查、記錄。膽道感染標(biāo)準(zhǔn)參照急性膽道系統(tǒng)感染的診斷和治療指南（2011版）［6］。（2）采用自制的肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)和肝功能指標(biāo)收集表記錄觀察組和對(duì)照組的一般資料、肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)、肝功能指標(biāo)的濃度。以肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)中任意一項(xiàng)指標(biāo)高于正常值作為判斷發(fā)生肝臟纖維化的依據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，3組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）形式表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 膽道梗阻患者的膽道感染情況208例膽道梗阻患者合并膽道感染123例，感染率為59.13%。膽道梗阻患者的膽道感染率在年齡與性別方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，膽道梗阻患者的膽道感染率在病因、梗阻部位、梗阻程度方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 膽道梗阻患者的膽道感染情況Tab.1 Biliary tract infections in patients with biliary tract obstruction 例

2.2 膽道梗阻合并膽道感染患者病原菌分布情況123例膽道梗阻合并膽道感染患者培養(yǎng)分離出微生物144株，其中革蘭陰性菌占63.89%，革蘭陽(yáng)性菌占34.03%，真菌占2.08%，見表2。

表2 膽道梗阻合并膽道感染患者病原菌構(gòu)成情況Tab.2 The composition of pathogenic bacteria in patients with biliary tract obstruction and biliary tract infection

2.3 膽道梗阻合并膽道感染患者及對(duì)照組肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)的情況膽道梗阻合并膽道感染患者和不伴有膽道感染患者的肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)濃度均顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05）；膽道梗阻合并膽道感染患者肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)的濃度均顯著高于膽道梗阻不合并膽道感染患者（均P＜0.05），見表3。

表3 膽道梗阻患者及對(duì)照組LN、LN、PCⅢ、IV?C的濃度Tab.3 Concentrations of LN，LN，PCⅢ，and IV?Cin patients with biliary tract obstruction and control group ± s，ng/mL

表3 膽道梗阻患者及對(duì)照組LN、LN、PCⅢ、IV?C的濃度Tab.3 Concentrations of LN，LN，PCⅢ，and IV?Cin patients with biliary tract obstruction and control group ± s，ng/mL

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；與膽道梗阻不合并膽道感染患者相比，#P＜0.05

分組觀察組膽道梗阻合并膽道感染患者膽道梗阻不合并膽道感染患者對(duì)照組例數(shù)LN HA PCⅢIV?C 123 85 208 83.9±24.5*#70.4±15.1*42.4±12.1 357.9±134.6*#245.6±89.9*72.5±6.6 12.3±4.5*#9.1±1.6*5.1±1.3 145.6±78.9*#79.9±23.1*35.6±12.4

2.4 膽道梗阻合并膽道感染患者及對(duì)照組肝功能指標(biāo)的情況膽道梗阻合并膽道感染患者和不伴有膽道感染患者的GGT、ALP、ALT、AST、DBIL的濃度均顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05），見表4。

表4 膽道梗阻患者及對(duì)照組GGT、ALP、ALT、AST、DBIL的濃度Tab.4 Concentrations of GGT，ALP，ALT，AST and DBIL in patients with biliary tract obstruction and control group ± s

表4 膽道梗阻患者及對(duì)照組GGT、ALP、ALT、AST、DBIL的濃度Tab.4 Concentrations of GGT，ALP，ALT，AST and DBIL in patients with biliary tract obstruction and control group ± s

注：與對(duì)照組相比，*P＜0.05；與膽道梗阻不合并膽道感染患者相比，#P＜0.05

分組觀察組膽道梗阻合并膽道感染患者膽道梗阻不合并膽道感染患者對(duì)照組例數(shù)GGT（U/L）ALP（U/L）ALT（U/L）AST（U/L）DBIL（mmol/L）123 85 208 866.87±408.98*#677.09±328.32*36.70±23.30 293.4±121.3*#234.1±80.9*82.5±26.6 81.6±65.2*#63.5±11.6*22.6±10.3 165.7±67.9*#141.9±22.1*31.5±11.4 162.13±68.90*#143.95±64.96*4.60±2.22

2.5 膽道梗阻患者膽道感染與肝臟纖維化的關(guān)系膽道梗阻患者膽道感染與肝臟纖維化之間的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩者之間成正相關(guān)，列聯(lián)系數(shù)為0.715，關(guān)聯(lián)較強(qiáng)，見表5。

表5 膽道梗阻患者膽道感染與肝臟纖維化關(guān)系Tab.5 Relationship between biliary tract infection and liver fibrosis in patients with biliary tract obstruction 例

3 討論

膽道系統(tǒng)具有豐富的神經(jīng)纖維和血液供應(yīng)，而膽管主要的生理功能是將肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞分泌的膽汁輸送到膽囊和十二指腸［7-8］。正常情況下，膽汁是無菌存在的，而一旦發(fā)生膽道梗阻，那么導(dǎo)致膽汁將不能順利排出而淤滯，誘發(fā)感染。膽道感染的梗阻患者病情復(fù)雜，臨床表現(xiàn)更重，治療難度也相對(duì)較大。因此，膽道梗阻合并膽道感染的相關(guān)研究成為臨床工作者研究的熱點(diǎn)。了解膽道梗阻患者的感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、病原學(xué)分布有助于疾病的精準(zhǔn)化治療，也是臨床工作者規(guī)范使用抗生素的基礎(chǔ)。

本研究中208例膽道梗阻患者的膽道感染率為59.13%，梗阻由膽道結(jié)石引起的患者，其膽道感染率較膽道腫瘤梗阻高，這與KAWANISHI等［9］報(bào)道膽道結(jié)石是發(fā)生膽道感染的高危因素的研究結(jié)果一致，對(duì)于膽道結(jié)石的患者更應(yīng)該重視膽道感染的預(yù)防和控制，有利于改善患者的預(yù)后［10］。研究中不完全梗阻的膽道感染率較完全梗阻高，究其主要原因，膽總管不全梗阻時(shí)Odiss括約肌受損導(dǎo)致腸道微生物逆行進(jìn)入膽道引起膽道感染，并且梗阻部位越低，滯留的膽汁量越大，更易繼發(fā)膽道感染，這與盛成勝等［11］的研究結(jié)果基本一致。研究中膽汁病原菌的構(gòu)成以革蘭陰性細(xì)菌為主，尤其是大腸埃希菌和肺炎克雷伯居多。而這兩類細(xì)菌的耐藥率近年來呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，根據(jù)目前國(guó)內(nèi)藥敏結(jié)果的監(jiān)測(cè)，在臨床用藥時(shí)首選β-內(nèi)酰胺類抗生素及ESBLs抑制劑復(fù)合制劑［12-13］。

進(jìn)一步觀察膽道梗阻的膽道感染患者、非感染患者、健康對(duì)照組的肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)（LN、HA、PCⅢ、IV?C）發(fā)現(xiàn)，膽道梗阻的患者無論感染與否四項(xiàng)指標(biāo)均高于健康對(duì)照組，這與ZHANG等［14］的研究結(jié)果類似，說明膽道梗阻的患者伴有肝臟不同程度纖維化，且膽道感染患者的纖維化程度高于非感染患者。此外，通過觀察3組的肝功能指標(biāo)的水平，同時(shí)，膽道梗阻患者中膽道感染與肝臟纖維化的發(fā)生具有相關(guān)性，且相關(guān)性較強(qiáng)，再一次證實(shí)了合并膽道感染的膽道梗阻患者肝功能受損程度較高，而隨著肝臟損傷程度越高，加上體內(nèi)的毒素也不能及時(shí)排出，毒素積累越多，越容易誘發(fā)肝硬化、肝癌；毒素的堆積還能引發(fā)其他疾病，增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)［15-16］。因此，臨床治療的時(shí)候，針對(duì)梗阻合并膽道感染的患者，要及時(shí)關(guān)注肝功能情況，在臨床用藥時(shí)添加保肝的藥物用來調(diào)節(jié)肝功能，減少肝臟纖維化的發(fā)生。

綜上所述，膽道梗阻患者并發(fā)膽道感染的概率較高；膽道梗阻患者容易發(fā)生肝損傷，且膽道梗阻并發(fā)膽道感染對(duì)肝臟的損傷更為嚴(yán)重，監(jiān)測(cè)病原微生物的分布、肝纖維化四項(xiàng)及肝功能指標(biāo)能夠?yàn)榕R床治療膽道梗阻并發(fā)膽道感染提供依據(jù)，在對(duì)膽道梗阻患者進(jìn)行臨床治療時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注合并膽道感染的患者，對(duì)合并膽道感染的膽道梗阻患者應(yīng)及時(shí)治療，避免發(fā)生嚴(yán)重肝臟損傷，進(jìn)而避免肝臟損傷進(jìn)展為肝纖維化。但是，本研究存在一定的局限，研究中未做病原菌的藥敏試驗(yàn)分析，因此對(duì)于本院的抗感染用藥指導(dǎo)性還不足夠。