兒茶口含片的制備工藝研究Δ

劉 穎，閆恒妹，宋曉芳，萬 芳

(荊楚理工學(xué)院化工與藥學(xué)院，湖北 荊門 448000)

口腔潰瘍是常見的易反復(fù)發(fā)作的口腔黏膜疾病,可口服藥物進(jìn)行全身治療，也可通過藥物、激光等進(jìn)行局部治療。由于口腔潰瘍有自愈性，且局部給藥有助于減輕疼痛，促進(jìn)潰瘍面愈合，故常采用局部給藥的治療方式。兒茶為豆科植物兒茶的去皮枝、干和茜草科植物鉤藤兒茶的帶葉嫩枝經(jīng)水提濃縮制成的干燥浸膏，性微寒，味苦、澀，具有收濕生肌斂瘡的功效。兒茶細(xì)粉對(duì)口腔潰瘍有較好的療效，常外用治療口腔黏膜疾病[1-2]。但兒茶藥粉局部用藥易被唾液沖散，有效作用時(shí)間短，且存在使用不便、不利于包裝儲(chǔ)存和味苦澀等問題，未能得到更廣泛的應(yīng)用。根據(jù)口腔潰瘍的臨床特點(diǎn)及兒茶本身的性質(zhì)，本研究選擇將其制成口含片，并進(jìn)行矯味，以克服上述缺點(diǎn)，加強(qiáng)局部治療作用，方便臨床用藥。

1 材料

1.1 儀器

FA2204B型萬分之一電子天平(上海天美天平儀器有限公司)，ZP-5A型自動(dòng)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(南通盛凱亞機(jī)械有限公司)，DZF-6020型真空干燥箱(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)，HR-06型多功能粉碎機(jī)(上海哈瑞斯電器有限公司)，LC-100P型高效液相色譜儀(上海伍豐科學(xué)儀器有限公司)。

1.2 藥品與試劑

兒茶浸膏購(gòu)自亳州市常富藥業(yè)銷售有限公司；兒茶素對(duì)照品(批號(hào)：200029-160914)、表兒茶素對(duì)照品(批號(hào)：200049-160626)購(gòu)于江蘇永健醫(yī)藥科技有限公司；蔗糖、阿斯巴甜、谷氨酸鈉和食鹽購(gòu)于柘城縣耕道貿(mào)易有限公司；甲醇為色譜純；淀粉、糊精、滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、乙醇和檸檬酸均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 藥材粉碎粒度的確定

藥材及輔料的粉碎粒度對(duì)口含片的細(xì)膩度及制劑過程中某些環(huán)節(jié)如混合制粒等均有較大影響[3]。故本研究以粉末外觀、收粉率為指標(biāo)，對(duì)兒茶、蔗糖的粉碎粒度進(jìn)行考察，以確定最佳粉碎粒度。將兒茶、蔗糖分別粉碎至不同的粒度，比較其收粉率、粉末外觀。結(jié)果顯示，兒茶、蔗糖粉碎至120目時(shí)，手感細(xì)膩但收粉率較低，綜合考慮口含片口感，選擇將兒茶、蔗糖粉碎成120目細(xì)粉，見表1。另外，由于蔗糖粉碎后黏性較強(qiáng)，損耗較大，易吸濕，混合時(shí)不易分散均勻，因此，考慮將兒茶與蔗糖按比例混合后再進(jìn)行粉碎。

表1 不同粒徑的兒茶、蔗糖粉碎物收粉率及外觀的考察結(jié)果Tab 1 Results of inspection on the appearances and powder collection rates of different particle sizes of catechu and sucrose smash

2.2 矯味劑的篩選

兒茶味苦、澀，局部給藥時(shí)患者順從性較差，因此，如何對(duì)兒茶口含片進(jìn)行矯味為本研究的關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)。目前，矯味的方法主要有采用甜味劑、辛辣味物質(zhì)及酸性物質(zhì)等進(jìn)行矯味，或降低苦味物質(zhì)在唾液中的溶解度[4-5]。結(jié)合兒茶的性質(zhì)，考慮到工藝的可行性及生產(chǎn)成本，本研究選擇矯味劑進(jìn)行矯味。通過添加蔗糖以調(diào)節(jié)口感，經(jīng)比較，當(dāng)兒茶粉與蔗糖用量比約為1∶4時(shí)苦味較輕。為了減少糖的使用量，便于制劑，同時(shí)滿足糖尿病、心血管疾病及肥胖癥患者的需求，采用阿斯巴甜代替部分糖用來矯味。以口感為指標(biāo)，對(duì)阿斯巴甜的用量進(jìn)行考察，結(jié)果見表2。

表2 阿斯巴甜用量的考察結(jié)果Tab 2 Results of inspection on the usage amount of aspartame

由表2可知，2%的阿斯巴甜能掩蓋苦味且用量較少。但本品仍具有明顯澀味，故分別加入薄荷粉、檸檬酸、谷氨酸鈉和食鹽進(jìn)行考察，其中薄荷粉效果最好，故以薄荷粉作為矯味劑，并進(jìn)一步考察其用量，結(jié)果見表3。

表3 薄荷粉用量的考察結(jié)果Tab 3 Results of inspection on the usage amount of peppermint powder

由表2—3可知，以2%的阿斯巴甜和8%的薄荷粉作為矯味劑的效果最佳，故確定加入2%的阿斯巴甜和8%的薄荷粉進(jìn)行矯味。

2.3 成型工藝考察

2.3.1 填充劑的篩選：通過預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)兒茶粉的休止角約61°，為了增強(qiáng)兒茶粉的流動(dòng)性，便于制劑，參考相關(guān)文獻(xiàn)[6-9]，選擇目前常用的輔料進(jìn)行試驗(yàn)。經(jīng)預(yù)實(shí)驗(yàn)，淀粉、糊精和糖粉合用效果最佳，對(duì)其用量進(jìn)行考察。結(jié)果表明，當(dāng)兒茶粉-淀粉-糊精-糖粉的質(zhì)量為5∶4∶4∶3時(shí)，顆粒可壓性好，口含片外觀較光潔，硬度適中，不易松片，見表4。

表4 填充劑用量的考察結(jié)果Tab 4 Results of inspection on the usage amount of filler dosage

2.3.2 制粒工藝研究：濕法制粒對(duì)設(shè)備要求不高，操作簡(jiǎn)便，是目前應(yīng)用最廣泛的制粒方法。濕法制?？刹捎脭D出制粒、高速攪拌制粒及流化床制粒等方法[10]。考慮生產(chǎn)成本和可操作性，選擇擠出制粒法。(1)潤(rùn)濕劑的篩選：兒茶粉末本身具有一定黏性，加入適量的潤(rùn)濕劑，即可誘發(fā)其自身黏性，從而制備顆粒進(jìn)行壓片。以軟材質(zhì)量和顆粒外觀為評(píng)價(jià)指標(biāo)，選擇乙醇為潤(rùn)濕劑，對(duì)其濃度進(jìn)行考察。待兒茶及輔料混合均勻后，分別噴入50%、60%、70%和80%乙醇制備軟材，制粒、干燥。結(jié)果表明，乙醇濃度為60%時(shí)，制成的軟材最好，容易制粒，顆粒粒度較均勻。(2)濕顆粒的干燥：顆粒中含有兒茶素、表兒茶素，其在高溫下易氧化[11]，故選擇50～80 ℃控溫干燥。將濕顆粒放入烘箱，干燥至水分含量約為3%，記錄所需干燥時(shí)間及顆粒質(zhì)量，從而確定濕顆粒的最佳干燥溫度。結(jié)果表明，當(dāng)干燥溫度為70 ℃時(shí)，干燥時(shí)間較短，顆粒質(zhì)量較好，見表5。(3)潤(rùn)滑劑的篩選：本顆粒休止角平均值為41°，表明顆粒流動(dòng)性較差，須加入潤(rùn)滑劑。常用潤(rùn)滑劑有滑石粉、硬脂酸鎂和微粉硅膠等[12-13]。分別以滑石粉、硬脂酸鎂和微粉硅膠作潤(rùn)滑劑，觀察顆粒流動(dòng)性，發(fā)現(xiàn)硬脂酸鎂效果最佳，再對(duì)其用量進(jìn)行考察，最終確定硬脂酸鎂的用量為0.4%。

表5 濕顆粒干燥溫度的考察結(jié)果Tab 5 Results of inspection on the usage amount of wet particles

2.4 含量測(cè)定

2.4.1 色譜條件：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-水(V∶V=20 ∶80)為流動(dòng)相，流速1 ml/min，柱溫35 ℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm[14]。

2.4.2 對(duì)照品溶液的制備：取兒茶素對(duì)照品、表兒茶素對(duì)照品，精密稱定，加50%甲醇溶液分別制成每1 ml含兒茶素0.194 mg、表兒茶素0.120 mg的溶液，即得[15]。

2.4.3 供試品溶液的制備：取兒茶口含片10片，研細(xì)，精密稱取20 mg，置于具塞錐形瓶中，精密加甲醇50 ml，密塞，超聲處理20 min，搖勻，濾過，將濾液蒸干，加50%甲醇溶液溶解，置于50 ml容量瓶中，加50%甲醇溶液定容至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。

2.4.4 測(cè)定方法：精密吸取對(duì)照品、供試品溶液各20 μl，注入高效液相色譜儀，按“2.4.1”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，即得。高效液相色譜圖見圖1。本品每片含兒茶以兒茶素、表兒茶素計(jì)，為70 mg。

3 討論

本研究首先以粉末外觀及收粉率為指標(biāo)，對(duì)兒茶粉、蔗糖粉的粒度進(jìn)行了考察；然后采用感官分析法對(duì)矯味劑的種類及用量進(jìn)行比較；最后以口含片及顆粒質(zhì)量、制劑難易情況等為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)填充劑、潤(rùn)滑劑及制粒工藝進(jìn)行篩選，確定了口含片的成型工藝。最佳工藝路線為：先將兒茶干燥，將兒茶、蔗糖按處方比例混合后，進(jìn)行粉碎，按優(yōu)選的輔料比例加入淀粉、糊精和2%阿斯巴甜，混勻，加60%乙醇適量制成軟材，過24目篩制粒，在70℃下干燥，20目篩下整粒，加入8%薄荷粉及0.4%硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。其中，兒茶粉-淀粉-糊精-糖粉的質(zhì)量比為5∶4∶4∶3。采用高效液相色譜法測(cè)得本品每片含兒茶以兒茶素、表兒茶素計(jì)，為70mg。

A.對(duì)照品溶液；B.供試品溶液；1.兒茶素；2.表兒茶素A. reference solution; B. sample solution; 1.catechin; 2.epicatechin圖1 高效液相色譜圖Fig 1 High performance liquid chromatography