CD8+T淋巴細(xì)胞毒性改變在急性腦梗死后肺炎發(fā)病中的作用

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腦梗死是一類最常見的腦血管病，占所有腦血管病類型的60%～80%。多數(shù)腦梗死病人由于各種各樣的并發(fā)癥而死亡。在急性腦梗死引起的所有并發(fā)癥中，肺炎是一種最常見的并發(fā)癥，其可導(dǎo)致病情惡化，住院時(shí)間延長，同時(shí)是誘導(dǎo)腦梗死病人死亡的一種主要原因[1 -2]。因此，有效的、積極的預(yù)防肺炎的發(fā)生對于急性腦梗死病人顯得十分重要。

現(xiàn)有的資料顯示高齡、吞咽功能障礙、營養(yǎng)不良和意識障礙等是急性腦梗死后并發(fā)肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3 -4]。但是，臨床實(shí)踐卻發(fā)現(xiàn)僅有的這些危險(xiǎn)因素往往不能夠解釋急性腦梗死后肺炎的高發(fā)病率[5 -6]。2003年P(guān)rass等[7]在局灶性腦缺血動物模型中發(fā)現(xiàn)卒中誘發(fā)的免疫抑制綜合征。臨床研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)急性卒中病人表現(xiàn)為免疫力的下降、感染的風(fēng)險(xiǎn)性增加[8 -9]。缺血性卒中與先天性和獲得性免疫密切相關(guān)，獲得性免疫可通過其調(diào)節(jié)功能進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)作用[10]。CD8+T淋巴細(xì)胞作為獲得性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，通過釋放細(xì)胞因子如白介素(ILs)、細(xì)胞內(nèi)干擾素 -γ(IFN -γ)、腫瘤壞死因子 -α(TNF -α)以及細(xì)胞增殖產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用[11]。最近有研究報(bào)道，在急性重癥腦梗死病人中，CD8+T淋巴細(xì)胞毒性作用受到抑制[12]。同時(shí)，臨床資料顯示重癥腦梗死病人更容易發(fā)生肺炎。但是，CD8+T淋巴細(xì)胞毒性的抑制是否為急性腦梗死后并發(fā)肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚不明確。本研究擬采用前瞻性病例對照研究以及多因素非條件Logistic回歸模型分析方法，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢測與臨床評估手段，探索CD8+T淋巴細(xì)胞毒性改變在急性腦梗死后肺炎發(fā)病中的作用以及急性腦梗死后肺炎的其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2014年1月—2016年2月在我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的發(fā)病48 h內(nèi)的200例急性腦梗死病人。所有病人發(fā)病在都在48 h以內(nèi)，均經(jīng)頭部CT和(或)磁共振成像(MRI)確診，符合1995年第四屆全國腦血管病會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病后經(jīng)X線檢查出現(xiàn)新的或進(jìn)展的肺部浸潤影，加上下列3個(gè)臨床征候中的任意2個(gè)或以上的就可以診斷為肺炎：①發(fā)熱超過38 ℃；②血白細(xì)胞增多或減少；③膿性氣道分泌物。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①發(fā)病時(shí)間超過48 h；②發(fā)病前或發(fā)病48 h內(nèi)合并感染(包括肺炎)；③腔隙性腦梗死；④出血性腦梗死；⑤發(fā)病后接受溶栓治療；⑥發(fā)病時(shí)或入院時(shí)伴有癲癇發(fā)作；⑦既往卒中病史且遺留明顯神經(jīng)功能缺損[殘障(mRS)評分>3分]；⑧合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎等臟器功能不全，合并惡性腫瘤、嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病、惡病質(zhì)，接受放療、化療或生物制劑治療，合并嚴(yán)重精神疾病史，吸毒史，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)；⑨伴有自身免疫疾病或發(fā)病前6個(gè)月內(nèi)接受過免疫調(diào)節(jié)治療；⑩發(fā)病前6個(gè)月內(nèi)有嚴(yán)重外傷或手術(shù)史，發(fā)病前12個(gè)月內(nèi)有輸血史。

1.4 方法 采集、分離外周靜脈血單核細(xì)胞層細(xì)胞，用病毒肽誘發(fā)CD8+T淋巴細(xì)胞毒性，四色流式細(xì)胞儀分析細(xì)胞，檢測CD107a、IFN -γ和TNF -α的表達(dá)以及細(xì)胞增殖。根據(jù)醫(yī)學(xué)專業(yè)知識并參考既往研究文獻(xiàn)，篩選出可能影響急性腦梗死后肺炎發(fā)生的其他相關(guān)因素，包括年齡、性別、卒中次數(shù)、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、貧血、基線空腹血糖(FPG)、侵入性檢查和治療、質(zhì)子泵受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、早期康復(fù)治療、意識狀況(Glasgow Coma Scale，GCS)、神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)、日常生活能力評分(Barthel Index，BI)、殘障程度評分(Modified Rankin Scale，mRS)、吞咽功能，對所有符合入選條件的急性腦梗死病例在入院時(shí)(發(fā)生感染前)即進(jìn)行上述因素的前瞻性基線調(diào)查、評估和檢測。

依據(jù)是否發(fā)生肺炎將入組病例分為肺炎組和非肺炎組。先進(jìn)行單因素分析，篩選出影響急性腦梗死后肺炎發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素；然后進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸模型的擬合，對相關(guān)的混雜因素進(jìn)行適度調(diào)整，分析影響急性腦梗死后并發(fā)肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；并依據(jù)病情嚴(yán)重程度分組進(jìn)行亞組分析。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料運(yùn)用兩樣本率比較的檢驗(yàn)、Fisher精確概率法檢驗(yàn)或Mcnemar檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料兩組比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，兩組比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 急性腦梗死肺炎組和非肺炎組CD8+T淋巴細(xì)胞毒性比較 病毒肽誘發(fā)CD8+T淋巴細(xì)胞毒性后，與非肺炎組相比，急性腦梗死肺炎組病人細(xì)胞表面的CD107a表達(dá)以及細(xì)胞內(nèi)促炎癥因子IFN -γ、TNF -α的表達(dá)降低(P<0.05)。但是，兩組的細(xì)胞增殖能力比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組CD8+ T淋巴細(xì)胞毒性相關(guān)參數(shù)比較(±s) %

2.2 急性腦梗死后肺炎的單因素分析結(jié)果 年齡、性別、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、貧血、基線空腹血糖、侵入性檢查和治療、質(zhì)子泵受體阻滯劑、早期康復(fù)治療、意識狀況、神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力、殘障程度、吞咽功能與急性腦梗死后并發(fā)肺炎相關(guān)(P<0.05)，卒中次數(shù)和糖皮質(zhì)激素與急性腦梗死后并發(fā)肺炎無相關(guān)性(P>0.05)。詳見表2。

2.3 急性腦梗死后肺炎多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果 從單因素的分析結(jié)果中，選出P<0.05的因素進(jìn)行多因素非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示：CD8+T淋巴細(xì)胞毒性改變、年齡、性別、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、貧血、基線空腹血糖、侵入性檢查和治療、質(zhì)子泵受體阻滯劑、意識狀況、神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力、殘障程度、吞咽功能是急性腦梗死后肺炎發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，而早期康復(fù)治療是急性腦梗死后肺炎的保護(hù)因素(P<0.05)。詳見表3。

表2 急性腦梗死后肺炎的相關(guān)因素分析 例

表3 急性腦梗死后肺炎多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

腦梗死是一種最常見的腦血管疾病。在腦梗死引起的所有并發(fā)癥中，肺炎是其中一種主要的并發(fā)癥。腦梗死后肺炎被認(rèn)為是腦梗死病人不良預(yù)后和死亡的主要原因之一，其是導(dǎo)致腦梗死惡化的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，了解急性腦梗死肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對于預(yù)測和防治腦梗死后并發(fā)肺炎顯得十分重要。

感染被認(rèn)為是腦梗死病人發(fā)生中風(fēng)的主要原因和并發(fā)癥。急性腦梗死病人發(fā)生感染的概率為16%～27%，在嚴(yán)重腦梗死的病人中甚至更高[13 -14]，這表明腦梗死病人的免疫系統(tǒng)可能發(fā)生失調(diào)。CD8+T淋巴細(xì)胞是獲得性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T淋巴細(xì)胞毒性在抗病毒感染和腫瘤方面具有重要作用[11]。本研究利用病毒肽誘導(dǎo)CD8+T淋巴細(xì)胞毒性后，急性腦梗死后肺炎組脫粒細(xì)胞數(shù)量和促炎癥因子表達(dá)減少，而細(xì)胞增殖并沒有受到影響。以上結(jié)果表明腦梗死后肺炎病人的CD8+T淋巴細(xì)胞毒性受到抑制。Logistic回歸分析進(jìn)一步明確CD8+T淋巴細(xì)胞毒性改變是急性腦梗死后肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

此外，本研究對可能影響急性腦梗死后肺炎發(fā)生的其他相關(guān)因素包括年齡、性別、卒中次數(shù)、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、貧血、基線空腹血糖、侵入性檢查和治療、質(zhì)子泵受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、早期康復(fù)治療、意識狀況、神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力、殘障程度、吞咽功能進(jìn)行了對比分析，即對所有符合入選條件的急性腦梗死病例在入院時(shí)(發(fā)生感染前)進(jìn)行上述因素的前瞻性基線調(diào)查、評估和檢測。多因素 Logistic 回歸分析顯示，年齡、性別、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、貧血、基線空腹血糖、侵入性檢查和治療、質(zhì)子泵受體阻滯劑、意識狀況、神經(jīng)功能缺損程度、日常生活能力 殘障程度、吞咽困難是急性腦梗死后肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對于高齡、糖尿病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、貧血、意識狀況差、神經(jīng)功能缺損程度高、日常生活能力差、殘障程度高以及吞咽困難的急性腦梗死病人，應(yīng)該予以高度重視，采取積極的有效措施預(yù)測和防止急性腦梗死后并發(fā)肺炎。進(jìn)行早期康復(fù)治療，保證一定的營養(yǎng)供給，增強(qiáng)機(jī)體免疫力等是積極預(yù)防急性腦梗死后肺炎的有效措施。由于很多獨(dú)立危險(xiǎn)因素可影響急性腦梗死后肺炎的發(fā)生，所以僅僅從單一因素方面采取措施預(yù)防和治療急性腦梗死后肺炎的發(fā)生幾乎無法實(shí)現(xiàn)。只有從綜合因素方面采取干預(yù)手段，才有可能減少急性腦梗死后肺炎的發(fā)生，達(dá)到促進(jìn)急性腦梗死病人康復(fù)的目的。

綜上所述，有效預(yù)防和控制急性腦梗死后肺炎不僅有利于降低急性腦梗死病人肺炎發(fā)生率和病死率，改善急性腦梗死病人臨床預(yù)后、提高病人回歸社會能力，而且能夠減少抗生素的濫用、縮短腦梗死病人住院時(shí)間。