中藥治療小兒腹瀉病臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)概要*

胡思源 ，李曉璇

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；3.天津市濱海新區(qū)婦女兒童保健和計(jì)劃生育服務(wù)中心，天津 300459）

腹瀉病是一組多病原、多因素引起的以腹瀉為主要癥狀并常伴有嘔吐的綜合征。感染性腹瀉在中國(guó)5歲以下兒童的疾病負(fù)擔(dān)呈逐年減輕趨勢(shì)，至2010年傷殘調(diào)整生命年已降至每年15.9萬人[1-3]。

小兒腹瀉病，按病因可分為感染性和非感染性。按病程可分為急性、遷延性和慢性腹瀉，腹瀉持續(xù)時(shí)間分別在2周以內(nèi)、2周～2個(gè)月和2個(gè)月以上。按病情可將急性感染性腹瀉分為輕、中、重3型。按糞便性狀可分為水樣和痢疾樣腹瀉（又稱出血性腹瀉）[1，4-6]。歐洲循證指南提出的“急性胃腸炎”，以腹瀉伴或不伴發(fā)熱、嘔吐為診斷要點(diǎn)，與“急性感染性腹瀉”疾病內(nèi)涵實(shí)質(zhì)相同[7-8]。

急性感染性腹瀉病的治療目標(biāo)，主要是預(yù)防和糾正脫水、縮短腹瀉病程。具體措施除補(bǔ)液、飲食治療和補(bǔ)充鋅劑外，還可采用益生菌、蒙脫石散、消旋卡多曲等藥物治療。即使懷疑為細(xì)菌性腹瀉時(shí)，不首先推薦使用抗生素；針對(duì)痢疾樣腹瀉、疑似霍亂合并重度脫水、免疫缺陷病、早產(chǎn)兒以及有慢性潛在疾病的兒童，推薦應(yīng)用抗生素治療；針對(duì)遷延性和慢性腹瀉病，以消除已明確存在的病因（如感染、飲食因素或原發(fā)病等）、維持足夠的營(yíng)養(yǎng)攝入、滿足正常的生長(zhǎng)發(fā)育為治療原則[4-11]。

腹瀉病以大便次數(shù)增多、糞質(zhì)稀薄為特征者，可歸屬中醫(yī)“泄瀉”范疇。主要病位在脾胃，病機(jī)為胃主腐熟水谷以及脾主運(yùn)化水濕、水谷精微的功能受損。臨床常見證候主要包括風(fēng)寒瀉、濕熱瀉、傷食瀉、脾虛瀉、脾腎陽虛瀉[12]。治療總以運(yùn)脾化濕為基本法則，具體包括清腸化濕、祛風(fēng)散寒、消食導(dǎo)滯、健脾益氣、溫補(bǔ)脾腎等治法[13]。近年來，一些中成藥如兒瀉停顆粒、止瀉保童顆粒、小兒腸胃康顆粒等，已在本病治療中發(fā)揮出中醫(yī)個(gè)體化、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，且取得了高等級(jí)的循證證據(jù)[14-16]。

1 適應(yīng)癥定位與試驗(yàn)?zāi)康?/h2>

用于小兒腹瀉病的中藥臨床研究的適應(yīng)癥定位，主要包括：1）急性水樣（便）腹瀉（主要包括輪狀病毒腸炎、腸毒素大腸埃希菌腸炎、急性胃腸炎等）。2）遷延性和慢性腹瀉（可限定在急性腹瀉后遷延所致者）。3）食餌性腹瀉（中醫(yī)稱傷食瀉）等[14-16]。根據(jù)藥物的作用機(jī)制，其有效性評(píng)價(jià)的研究目標(biāo)，可以首先從對(duì)癥治療和對(duì)病治療兩個(gè)角度考慮。對(duì)癥治療，即改善腹瀉癥狀，可以選擇急性水樣腹瀉或遷延性和慢性腹瀉為適應(yīng)癥，以腹瀉癥狀的有效率或起效時(shí)間等，作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)；對(duì)病治療，即祛除腹瀉病因、縮短病程，可以選擇急性輪狀病毒腸炎、遷延性和慢性腹瀉或食餌性腹瀉等為適應(yīng)癥，以腹瀉治愈（或止瀉）時(shí)間/率等，作為主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)。其安全性觀察，應(yīng)結(jié)合品種的前期安全性研究數(shù)據(jù)，腹瀉病高發(fā)于嬰幼兒和學(xué)齡前兒童的特點(diǎn)，合理選擇觀察指標(biāo)。

2 試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)

一般采用隨機(jī)、盲法、平行對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)的方法。1）對(duì)照：急性水樣腹瀉或輪狀病毒性腸炎大多病程自限，無論對(duì)癥、對(duì)病治療，均可在補(bǔ)液治療的基礎(chǔ)上，采用安慰劑或（和）陽性藥對(duì)照。應(yīng)優(yōu)先選擇有充分循證依據(jù)支持的中、西藥物為陽性對(duì)照藥，如蒙脫石散[14-15]。2）分層隨機(jī)化：根據(jù)研究需要，可考慮以6個(gè)月、1歲、3歲、6歲作為年齡段劃分的節(jié)點(diǎn)界限，以探索各年齡段用藥方法的合理性。3）聯(lián)合/加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)：根據(jù)適應(yīng)癥的臨床特點(diǎn)，可以選擇液體療法、營(yíng)養(yǎng)療法、益生菌制劑和/或鋅制劑等作為基礎(chǔ)治療，但應(yīng)考慮盡量避免或減少這些基礎(chǔ)治療對(duì)有效性評(píng)價(jià)的影響[17-21]。4）樣本量估算：確證性試驗(yàn)應(yīng)估算樣本量，可以借鑒前期臨床研究中的有效性研究數(shù)據(jù)。

3 診斷與臨床分類標(biāo)準(zhǔn)

小兒腹瀉病及其臨床分類診斷，建議參照WHO和聯(lián)合國(guó)兒童基金會(huì)（UNICEF）發(fā)表的《腹瀉病臨床管理指南》（2005）[11]、方鶴松主編的《小兒腹瀉病學(xué)》（2009）[1]。兩者均以大便性狀異常改變（呈稀便、水樣便、黏液便或膿血便）作為腹瀉病診斷的必要條件，以大便次數(shù)異常增多（每日≥3次）為輔助條件。需要說明：1）第1條必須具備，第2條輔助條件，只要大便性質(zhì)異常，每日1次也算腹瀉。2）如果大便性質(zhì)正常，即使每日大便3次以上也不算腹瀉。3）純母乳喂養(yǎng)嬰兒大便較稀、不成形，但不是腹瀉。輪狀病毒性腸炎、食餌性腹瀉等特定臨床類型的研究，應(yīng)選擇或制定以各類型的主要臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查為要點(diǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-5]。

腹瀉病的病因、病情、病程和脫水程度的分類標(biāo)準(zhǔn)，可參照《中國(guó)腹瀉病診斷治療方案》（1998）[4]和《中國(guó)兒童急性感染性腹瀉病臨床實(shí)踐指南》（2016）[5]。國(guó)外的臨床分類方法與國(guó)內(nèi)略有差異：1）《尼爾森兒科學(xué)》將腹瀉2周或以上者均歸為“慢性腹瀉”[10]。2）《歐洲兒童急性胃腸炎處理循證指南（2014版）》推薦采用修正后Vesikari量表評(píng)價(jià)急性胃腸炎的整體嚴(yán)重程度，按腹瀉、嘔吐、發(fā)熱的程度和診治情況分3級(jí)，不同于國(guó)內(nèi)基于脫水和中毒癥狀進(jìn)行分類的方法[7-8]。3）國(guó)外采用“臨床脫水量表（CDS）”對(duì)急性胃腸炎患者的脫水程度進(jìn)行分類，相對(duì)而言，其臨床可操作性更強(qiáng)，但國(guó)內(nèi)量表的條目更全面[7-8]。

4 辨證標(biāo)準(zhǔn)

建議參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012）[13]制定，也可以由課題組基于中醫(yī)理論、臨床經(jīng)驗(yàn)、藥物及其適應(yīng)癥的特點(diǎn)自行擬定[15]，但應(yīng)以大便性狀、頻次異常的相關(guān)癥狀為主癥。

4.1 風(fēng)寒瀉 1）主癥：大便清稀，夾有泡沫，臭氣不甚。2）兼癥：①腸鳴腹痛；②惡寒發(fā)熱；③鼻流清涕；④咳嗽。3）舌脈指紋：①舌質(zhì)淡，苔薄白；②脈浮緊或指紋淡紅。具備主癥+兼癥2項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。

4.2 濕熱瀉 1）主癥：大便水樣，或如蛋花湯樣，瀉勢(shì)急迫，量多次頻，氣味穢臭，或夾少許黏液。2）兼癥：①腹痛陣作；②發(fā)熱；③煩躁哭鬧；④口渴喜飲；⑤食欲不振；⑥惡心嘔吐；⑦小便短黃。3）舌脈指紋：①舌質(zhì)紅，苔黃膩；②脈滑數(shù)或指紋紫。具備主癥+兼癥4項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。

4.3 傷食瀉 1）主癥：大便稀溏，夾有乳凝塊或食物殘?jiān)?，氣味酸臭，或如敗卵?）兼癥：①脘腹脹滿；②便前腹痛，瀉后痛減，或腹部脹痛拒按；③噯氣酸餿；④嘔吐；⑤不思乳食；⑥夜臥不安。3）舌脈指紋：①舌苔厚膩，或微黃；②脈滑實(shí)或指紋滯。具備主癥+兼癥3項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。

4.4 脾虛瀉 1）主癥：大便稀溏，色淡不臭，時(shí)輕時(shí)重。2）兼癥：①常食后即瀉；②面色萎黃；③形體消瘦；④神疲倦怠。3）舌脈指紋：①舌淡苔白；②脈緩弱或指紋淡。具備主癥+兼癥2項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。

4.5 脾腎陽虛瀉 1）主癥：久瀉不止，大便清稀，澄澈清冷，完谷不化。2）兼癥：①脫肛；②形寒肢冷；③面白無華；④精神萎靡；⑤寐時(shí)露睛；⑥小便色清。3）舌脈指紋：①舌淡苔白；②脈細(xì)弱或指紋色淡。具備主癥+兼癥3項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。

5 受試者的選擇

5.1 受試人群與納入標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)依據(jù)適應(yīng)癥和研究目標(biāo)，合理選擇受試人群。對(duì)癥治療者，一般選擇急性水樣腹瀉或慢性和遷延性腹瀉患兒人群；對(duì)病治療者，可以選擇急性輪狀病毒性腸炎、食餌性腹瀉、急性腹瀉后的遷延性和慢性腹瀉等患兒人群。受試者應(yīng)同時(shí)符合小兒腹瀉病診斷標(biāo)準(zhǔn)、分類標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)。年齡范圍的合理選擇，主要結(jié)合適應(yīng)癥的高發(fā)年齡段，一般以6個(gè)月～4歲（＜5歲）的足月兒為主。對(duì)于縮短急性腹瀉病程的研究，應(yīng)限定入組時(shí)患兒的病程，一般不超過72 h。從保護(hù)受試者安全的角度出發(fā)，還可以限定脫水程度，一般在輕至中度[14，19-20]。

5.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 病例排除標(biāo)準(zhǔn)的制定，主要從藥物的適應(yīng)癥定位、避免干擾療效評(píng)價(jià)、保護(hù)受試者安全等方面綜合考慮。1）應(yīng)除外侵襲性細(xì)菌感染性腹瀉/痢疾樣腹瀉，如肉眼所見黏液、膿血便，或糞便鏡檢發(fā)現(xiàn)膿/白細(xì)胞≥5個(gè)/視野（Hp）和/或紅細(xì)胞≥3個(gè)/Hp[14-15]。2）除外其他病因/疾病導(dǎo)致的腹瀉，包括霍亂、痢疾、阿米巴痢疾、傷寒、副傷寒、寄生蟲感染等特殊致病原所致者，先天性巨結(jié)腸、短腸綜合征、先天性腹瀉、吸收不良綜合征（如雙糖酶缺乏）等解剖缺陷或先天因素所致者，炎癥性腸病、胰腺功能不全、囊性纖維化、內(nèi)分泌疾病、腫瘤、人類免疫缺陷病毒（HIV）感染、免疫缺陷病等疾病所致者，以及癥狀性腹瀉、過敏性腹瀉、腸易激綜合征、抗生素相關(guān)性腹瀉、食物中毒等[4，9-10]。3）需要排除合并重度脫水、重度營(yíng)養(yǎng)不良（如體質(zhì)量/身長(zhǎng)低于參考值的第3個(gè)百分位數(shù)）或水腫[19-21]，以及頻繁嘔吐無法進(jìn)食者。4）合并心、腎、消化及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病，入組前用藥可能嚴(yán)重影響有效性評(píng)價(jià)，對(duì)試驗(yàn)用藥物及其成分過敏，根據(jù)研究者的判斷容易造成失訪，也要考慮排除。

5.3 受試者退出標(biāo)準(zhǔn) 為保護(hù)受試者，應(yīng)制定疾病相關(guān)的研究者決定退出標(biāo)準(zhǔn)。主要包括：1）脫水程度加重，如輕度轉(zhuǎn)至中/重度。2）出現(xiàn)感染中毒癥狀或低血容量性休克相關(guān)癥狀或體征，如煩躁、精神萎靡、嗜睡、面色蒼白、高熱或體溫不升，外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高。3）營(yíng)養(yǎng)不良程度的加重（慢性腹瀉）。

6 基礎(chǔ)治療和合并治療的規(guī)定

一般情況下，應(yīng)根據(jù)受試者的脫水程度，以低滲口服補(bǔ)液鹽（ORS）或口服補(bǔ)液療法（ORT），甚至靜脈液體療法，作為基礎(chǔ)治療。參照WHO/UNICEF《腹瀉病臨床管理指南》（2005）[11]、《中國(guó)兒童急性感染性腹瀉臨床實(shí)踐指南》（2016）[5]，以急性水樣便腹瀉為適應(yīng)癥或目標(biāo)載體的研究，均需繼續(xù)喂養(yǎng)，以保證充足的能量和營(yíng)養(yǎng)[20]。為觀察藥物的“絕對(duì)”療效，在充分保證受試者安全的前提下，基礎(chǔ)治療方案中可以不包含具有高等級(jí)循證證據(jù)支持的藥物（尤其是一線用藥），如鋅制劑、益生菌制劑、腸黏膜保護(hù)劑等。試驗(yàn)中，一般應(yīng)禁用抗生素，有明確止瀉作用的中、西藥物（包括消旋卡多曲、明膠單寧酸、黃連素等），以及其他同類中藥。也不得配合推拿、捏脊、中藥敷貼等物理療法。

7 有效性評(píng)價(jià)

7.1 基線指標(biāo)和診斷指標(biāo) 基線指標(biāo)主要包括人口學(xué)資料（如性別、年齡、胎齡、體質(zhì)量、身長(zhǎng)（高）、主要喂養(yǎng)方式），基礎(chǔ)疾病（如營(yíng)養(yǎng)不良），感染源接觸史、傳染病患者接觸史，病程，脫水程度，疫苗接種史，以及診前用藥等。

診斷指標(biāo)主要包括血常規(guī)、大便常規(guī)、大便細(xì)菌培養(yǎng)和病毒檢測(cè)、大便寄生蟲檢測(cè)、血?dú)夥治觥⒀咫娊赓|(zhì)等。

7.2 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)及觀測(cè)時(shí)點(diǎn) 用于小兒腹瀉病的中藥，無論對(duì)癥治療、對(duì)病治療，均可通過觀察大便性狀和頻次的改變，評(píng)價(jià)治療效果。對(duì)癥治療，通常以治療3、5 d的腹瀉癥狀有效率，作為主要評(píng)價(jià)終點(diǎn)；對(duì)病治療，一般以腹瀉治愈（或止瀉）時(shí)間/率等，作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，也常評(píng)價(jià)中醫(yī)證候療效、止瀉起效時(shí)間/率、大便性狀和頻次、大便日排泄總量、日補(bǔ)液量[包括口服補(bǔ)液鹽（ORS）和口服補(bǔ)液（ORT）]、體質(zhì)量、住院時(shí)間，以及伴隨癥狀（如發(fā)熱、嘔吐、腹痛）等[14-16，19-22]，但一般作為次要評(píng)價(jià)指標(biāo)。大便性狀和頻次，以及大便日排泄總量、日補(bǔ)液量、體質(zhì)量，以及伴隨癥狀情況，基線和試驗(yàn)中每24 h記錄1次，試驗(yàn)終點(diǎn)評(píng)價(jià)。腹瀉癥狀有效率，腹瀉治愈（或止瀉）時(shí)間/率，試驗(yàn)終點(diǎn)評(píng)價(jià)。中醫(yī)證候積分/療效，基線、中間訪視點(diǎn)（如有）和試驗(yàn)終點(diǎn)記錄，試驗(yàn)終點(diǎn)評(píng)價(jià)。

7.3 有效性評(píng)價(jià)方法

7.3.1 癥狀療效 腹瀉癥狀有效率的評(píng)價(jià)，可參照1998年全國(guó)腹瀉病防治研討會(huì)《腹瀉病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充建議》，以顯效和有效的合計(jì)例數(shù)作為分子計(jì)算[23]。

7.3.2 中醫(yī)證候療效 中醫(yī)證候療效的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，目前可參照《中醫(yī)兒科常見病診療指南》（2012）[13]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》（2002）[24]制定，也可同時(shí)結(jié)合藥物的中醫(yī)適應(yīng)證候特點(diǎn)由課題組自行擬定[15]。據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)，采用尼莫地平法即可計(jì)算中醫(yī)證候療效。由課題組制定的小兒腹瀉病基于證候的癥狀體征分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，見表1。

7.3.3 疾病療效 “治愈”或“止瀉”，可以定義為連續(xù)2次出現(xiàn)成形便或連續(xù)24 h未排便。大便性狀變化的評(píng)價(jià)，可考慮采用國(guó)際公認(rèn)且廣泛應(yīng)用于兒童群體的Bristol糞便形態(tài)量表（BSFS），或采用改良Bristol糞便形態(tài)量表（mBSFS），后者可由6歲以上受試者在研究者輔助閱讀量表詳情后獨(dú)立完成評(píng)價(jià)?！爸篂a起效”，可以定義為糞便性狀的Bristol糞便形態(tài)分級(jí)減輕至少一級(jí)。

8 安全性觀察

除血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、心電圖等常規(guī)指標(biāo)外，觀察用于小兒腹瀉病中藥的安全性，還應(yīng)包括以下指標(biāo)：1）因腹瀉病易出現(xiàn)電解質(zhì)和酸堿平衡的紊亂，應(yīng)考慮監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)（血清 K+、Na+、Cl-、Ca2+），進(jìn)行血?dú)夥治鯷二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）、人體酸堿代謝（BE）]。2）根據(jù)品種的毒性靶器官和前期研究基礎(chǔ)，選擇相應(yīng)的安全性指標(biāo)或增加檢測(cè)的次數(shù)。3）小兒慢性腹瀉適應(yīng)癥的療程較長(zhǎng)，必要時(shí)應(yīng)增加生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)，如身高和體質(zhì)量等。上述安全性指標(biāo)的觀測(cè)時(shí)點(diǎn)，一般在基線、治療結(jié)束2個(gè)時(shí)點(diǎn)進(jìn)行。

表1 基于中醫(yī)證候的癥狀體征分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 Classification quantifying standard of symptom and signs based on traditional Chinese medicine syndrome

9 試驗(yàn)流程

小兒急性腹瀉病自然病程短，一般無法設(shè)置導(dǎo)入期。應(yīng)根據(jù)研究目的、指標(biāo)觀測(cè)需要及試驗(yàn)用藥的作用特點(diǎn)，合理設(shè)定治療觀察期，一般急性腹瀉3～7 d，慢性和遷延性腹瀉5～14 d甚至更長(zhǎng)。治療觀察期較長(zhǎng)者，可以考慮設(shè)計(jì)若干個(gè)中間訪問時(shí)點(diǎn)。對(duì)癥治療藥物，一般無需設(shè)計(jì)隨訪期；對(duì)病治療藥物，需在止瀉后至少觀察24 h[19-21]。

10 試驗(yàn)的質(zhì)量控制

為提高受試者依從性和數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性，小兒腹瀉病臨床試驗(yàn)推薦使用《受試者日志》?；純汉?或其監(jiān)護(hù)人應(yīng)在日志中及時(shí)記錄以下內(nèi)容：大便性狀和頻次，以及大便日排泄總量、日補(bǔ)液量、體質(zhì)量，以及伴隨癥狀情況等。

11 小結(jié)

文章針對(duì)治療小兒腹瀉病中藥具有較好療效的適應(yīng)癥類型，從對(duì)癥治療和對(duì)因治療兩個(gè)角度，有效性評(píng)價(jià)和安全性觀察兩個(gè)方面，系統(tǒng)闡述了中藥治療小兒腹瀉病臨床試驗(yàn)在總體設(shè)計(jì)、診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)、辨證標(biāo)準(zhǔn)、受試者的選擇、合并用藥、有效性評(píng)價(jià)、安全性觀察、試驗(yàn)流程、試驗(yàn)的質(zhì)量控制等方面的技術(shù)要點(diǎn)和特點(diǎn)，希望能豐富兒科疾病中藥臨床評(píng)價(jià)的方法學(xué)內(nèi)容，提高小兒腹瀉病臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)水平，主要適用于急性水樣腹瀉、遷延性和慢性腹瀉、食餌性腹瀉的病證結(jié)合類中藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。