美金剛聯(lián)合抗抑郁藥物治療阿爾茨海默病伴焦慮抑郁激越癥狀的臨床療效

鄧 育 婁元菊 鐘明潔 鄧 麗

阿爾茨海默病（Alzheimer’ s disease,AD）是常見的老年癡呆類型，臨床主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能減退和精神行為癥狀（BPSD）[1]。BPSD尤其激越癥狀給患者自身和看護(hù)者帶來危險(xiǎn)及沉重負(fù)擔(dān)，是患者住院治療的主要原因。激越癥狀包括反復(fù)說話或問問題、坐立不安、重復(fù)動(dòng)作、罵人、藏東西、不恰當(dāng)?shù)靥幚砦锲?、徘徊，甚至出現(xiàn)傷人、自傷行為等[2]。既往研究顯示，70%～90.8%的癡呆患者會(huì)出現(xiàn)激越攻擊行為[3-4]。癡呆激越癥狀可能與諸多因素有關(guān)，Cohen-Mansfield[5]研究認(rèn)為，AD激越癥狀與認(rèn)知功能損傷有關(guān)，輕者表現(xiàn)為語言激越行為，嚴(yán)重者傾向于表現(xiàn)為身體攻擊性行為。既往研究發(fā)現(xiàn)，癡呆激越攻擊與患者的焦慮抑郁情緒有關(guān)[6-7]。本研究對江門市第三人民醫(yī)院住院 AD患者采用美金剛聯(lián)合抗抑郁藥物治療焦慮抑郁激越癥狀療效及簡易智力狀態(tài)量表（MMSE）、日常生活能力量表（ADL）評分觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2017年4月江門市第三人民醫(yī)院住院的 AD伴焦慮抑郁有激越癥狀患者作為研究對象，共66例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組33例。對照組患者中，男15例，女18例，平均（74±9）歲；病程3個(gè)月至10年。研究組患者中，男16例，女17例，平均（73±8）歲；病程3個(gè)月至10年。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②符合ICD-10診斷標(biāo)準(zhǔn)的AD[8]；③頭顱CT或磁共振成像（MRI）示腦萎縮；④Hachinski缺血指數(shù)量表得分＜4分；⑤MMSE得分，文盲組≤17分，小學(xué)組≤20分，中學(xué)及以上組≤24分；⑥康奈爾癡呆抑郁量表（CSDD）評分≥8分；⑦神經(jīng)精神問卷（NPI）中激越/攻擊性癥狀頻率×嚴(yán)重程度≥4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：抑郁癥所致假性癡呆，有帕金森病、癲癇、譫妄者，既往有精神疾病史（如精神分裂癥及情感性障礙），有感染、內(nèi)分泌疾病、腫瘤，肝、腎功能不全等嚴(yán)重疾病者，對美金剛、抗抑郁類藥物過敏者。

本研究經(jīng)江門市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法對患者合并高血壓、糖尿病、高血脂等慢性疾病給予治療。治療前停服腦代謝藥、促智藥及所有精神病藥物4周，兩組患者治療期間均給予美金剛（丹麥靈北藥廠生產(chǎn)，進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20120025，規(guī)格：10 mg/片），起始劑量為每日5 mg，每日1次，晨服，按每周遞增5 mg的方法，逐漸達(dá)到維持劑量，第4周開始每日20 mg，每日1次。研究組同時(shí)根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度及藥物耐受情況，給予適合的抗抑郁藥物治療，給予常規(guī)劑量，包括舍曲林（25～100 mg/d）、帕羅西汀（10～40 mg/d）、西酞普蘭（10～40 mg/d）、米氮平（7.5～45 mg/d）。兩組患者治療療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)評定工具：①M(fèi)MSE：共30項(xiàng)，文盲組≤17分，小學(xué)組≤20分，中學(xué)及以上組≤24分為癡呆。②ADL：共14項(xiàng)，1～4分4級評分，評分范圍為16～56分，分?jǐn)?shù)越高說明生活能力越差。③漢密爾頓焦慮量表（HAMA）：共14項(xiàng)，＜7分無焦慮，7～14分可能焦慮，15～29分肯定焦慮，＞29分為嚴(yán)重焦慮。④CSDD：共19項(xiàng)，≥8分評定為抑郁狀態(tài)。⑤老年抑郁量表（GDS）：共30項(xiàng)，0～10分正常范圍，11～20分輕度抑郁，21～30分中重度抑郁。⑥AD病理行為評分表（BEHAVE-AD）：共25項(xiàng)，每項(xiàng) 0～3分，分?jǐn)?shù)越高說明癥狀越嚴(yán)重。⑦NPI：共12項(xiàng)，每項(xiàng)有2個(gè)評分維度，NPI-1評估患者精神行為癥狀的頻率（1～4分）×嚴(yán)重程度（1～3分），分?jǐn)?shù)越高說明癥狀越嚴(yán)重，NPI-2評估看護(hù)者的苦惱程度（0～5分），分?jǐn)?shù)越高說明看護(hù)者苦惱程度越高。⑧Hachinski缺血指數(shù)量表。

上述量表由經(jīng)過培訓(xùn)的精神科醫(yī)師及護(hù)士采用交談和觀察兩種方式進(jìn)行評定。所有納入患者分別在治療前和治療12周后，用MMSE、ADL評價(jià)患者認(rèn)知功能和生活能力，用BEHAVE-AD、NPI評價(jià)患者激越癥狀，用HAMA、CSDD、GDS評價(jià)患者焦慮抑郁情緒。于治療前和治療12周后抽血檢查血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、心電圖，每天最少測量血壓1次，觀察藥物不良反應(yīng)。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)療程結(jié)束后，以CSDD、NPI-1、NPI-2減分率判定臨床療效，減分率≥75%為痊愈，50%≤減分率＜75%為顯著進(jìn)步，＜50%為進(jìn)步，＜25%為無效。有效率（%）=（痊愈例數(shù)+顯著進(jìn)步例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 不良反應(yīng)觀察用藥過程中，記錄不良反應(yīng)發(fā)生的類型及嚴(yán)重程度。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較研究組患者經(jīng)過治療痊愈4例，顯著進(jìn)步25例，進(jìn)步3例，無效1例；對照組患者經(jīng)過治療痊愈0例，顯著進(jìn)步5例，進(jìn)步22例，無效6例。研究組有效率為 96.97%（32/33），明顯高于對照組的 81.82%（27/33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.995，P＜0.05）。

2.2 治療前后GDS、HAMA、CSDD、BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2、ADL、MMSE評分比較兩組患者治療后的GDS、HAMA、CSDD評分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2評分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；MMSE評分明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；ADL評分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后組間對比結(jié)果顯示，研究組患者在 GDS、HAMA、CSDD、BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2下降幅度均明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而治療后兩組患者的ADL、MMSE差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后GDS、HAMA、CSDD、BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2、ADL、MMSE評分比較(分,±s)

表1 兩組患者治療前后GDS、HAMA、CSDD、BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2、ADL、MMSE評分比較(分,±s)

組別 例數(shù)GDS HAMA CSDD BEHAVE-AD治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組 33 22±4 19±4 7.216 0.000 23.7±4.1 19.1±2.7 11.323 0.000 12.1±2.1 9.6±1.5 10.581 0.000 43.3±3.2 34±3 14.618 0.000研究組 33 22±4 12±3 12.558 0.000 22.6±3.6 13.0±3.6 17.248 0.000 12.0±2.4 7.7±1.7 12.442 0.000 42.8±2.8 29.3±3.5 19.748 0.000 t值 -0.261 8.332 1.119 7.913 0.109 4.546 0.650 5.931 P值 0.795 0.000 0.267 0.000 0.913 0.000 0.518 0.000組別 例數(shù) 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值NPI-1 NPI-2 ADL MMSE對照組 33 65±4 44±6 15.799 0.000 39±6 26±4 13.522 0.000 37±6 26±5 11.671 0.000 11.3±3.2 18.3±2.8-11.8980.000研究組 33 66±5 38±6 18.303 0.000 37±6 22±4 16.812 0.000 37±6 25±6 13.294 0.000 12.8±4.2 19.2±3.3-11.0950.000 t值 -0.857 3.586 1.223 4.438 -0.290 1.125 -1.645 -1.181 P值 0.395 0.001 0.226 0.000 0.773 0.265 0.105 0.242

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較所有患者治療前及治療12周后血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶、心電圖等均無明顯異常。治療過程中，研究組出現(xiàn)血壓增高2例、嗜睡2例、惡心1例，不良反應(yīng)均輕微，經(jīng)適當(dāng)減少藥物劑量及對癥治療后癥狀緩解。

3 討論

AD患者腦組織中的乙酰膽堿含量顯著減少，膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的活性降低，非膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)亦減少明顯，其中包括去甲腎上腺素、5-羥色胺及其受體、生長抑素及其受體和谷氨酸受體及促腎上腺皮質(zhì)激素等[1]。胡衛(wèi)紅等[8]測得AD患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子降低，神經(jīng)營養(yǎng)因子減少導(dǎo)致神經(jīng)元減少以及神經(jīng)纖維可塑性損傷。上述腦神經(jīng)遞質(zhì)及營養(yǎng)因子的變化是AD患者認(rèn)知功能減退和出現(xiàn)BPSD的重要神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)。BPSD可分為3類：①以幻覺、妄想為主的精神癥狀；②以抑郁、焦慮為主的情感障礙；③以激越、易激惹等為主的行為癥狀[9]。其中焦慮抑郁是癡呆癥患者的常見BPSD，也是癡呆癥的前驅(qū)表現(xiàn)。AD患者常因認(rèn)知功能下降、表達(dá)困難及焦慮抑郁情緒出現(xiàn)激越攻擊行為。然而，這類患者通常給予抗精神病藥物如喹硫平、奧氮平等對癥治療，但這些藥物會(huì)增加患者的心腦血管風(fēng)險(xiǎn)及死亡率[10]。因此，識別 AD患者激越攻擊行為的原因和焦慮抑郁情緒、對因治療、減少藥物不良反應(yīng)尤為重要。

促智藥物是改善癡呆癥患者抑郁癥狀和精神行為癥狀的基礎(chǔ)藥物[11]。美金剛是低親和力、非競爭性N-甲基-d-天門冬氨酸受體拮抗劑，通過降低過量的谷氨酸所致神經(jīng)毒性，延緩認(rèn)知衰退速度，提高患者的溝通技巧，增加患者和看護(hù)者的相互理解，從而間接降低焦慮抑郁情緒，減少激越攻擊行為的發(fā)生頻率，提高日常生活能力[1,12]。本研究采用美金剛治療12周后，患者M(jìn)MSE評分明顯上升，ADL評分明顯下降，BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2評分下降，支持這一觀點(diǎn)。

中國癡呆診療指南推薦，對伴有抑郁癥狀的癡呆癥患者，即使發(fā)病程度不符合抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也應(yīng)盡早使用新型抗抑郁藥物治療。有效的抗抑郁治療能改善患者的激越攻擊行為、認(rèn)知功能和生活質(zhì)量[13]。新型抗抑郁藥物包括七類：①選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑；②5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制劑；③去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑；④選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑；⑤5-羥色胺阻滯和再攝取抑制劑；⑥α2腎上腺素受體阻滯劑或去甲腎上腺素能及特異性 5-羥色胺能抗抑郁藥；⑦褪黑素能抗抑郁藥[1]。新型抗抑郁藥物使用較安全，除褪黑素受體激動(dòng)劑外，均能增強(qiáng)中樞單胺神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等[1]。既往研究表明，抗抑郁藥物還能增加腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)元再生和調(diào)節(jié)特殊非競爭性N-甲基-d-天門冬氨酸受體亞單位，影響非競爭性N-甲基-d-天門冬氨酸受體功能，最終改善老年性癡呆患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，減少激越攻擊行為[14-15]。本研究使用的新型抗抑郁藥主要包括選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺、去甲腎上腺素再攝取抑制劑、特異性5-羥色胺能抗抑郁藥，治療12周后，患者GDS、HAMA、CSDD評分明顯下降，焦慮、抑郁癥狀明顯緩解。BEHAVE-AD、NPI-1、NPI-2評分下降，激越攻擊行為減少，看護(hù)者苦惱程度減輕，MMSE評分明顯上升，ADL評分明顯下降，認(rèn)知功能好轉(zhuǎn)，日常生活能力得到提高，臨床安全有效，與上述研究結(jié)論相符。

綜上所述，美金剛聯(lián)合抗抑郁藥物治療能有效改善AD患者的焦慮抑郁情緒，減少激越癥狀，提高患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，減輕看護(hù)者的負(fù)擔(dān)，不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

本研究受單中心、樣本量小、觀察時(shí)間短等因素的影響，研究有一定的局限性。期待今后能夠通過增加中心、樣本量、采用雙盲對照、延長觀察治療時(shí)間等方式，更加科學(xué)地評價(jià)美金剛聯(lián)合抗抑郁藥物改善AD患者的認(rèn)知功能，緩解焦慮抑郁情緒，減少激越攻擊行為的療效和安全性。