從教學(xué)角度探討當(dāng)歸藥理作用與細(xì)胞自噬的關(guān)系

周江霞 雷黎明 羅小寧

【摘 要】在教學(xué)過程中總結(jié)出中藥當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血的作用，其化學(xué)成分對人體各系統(tǒng)均具有藥理作用，其主要作用是造血和抗血小板凝結(jié)等作用。細(xì)胞自噬理論是現(xiàn)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，各系統(tǒng)生理及病理過程均有其參與。細(xì)胞自噬具有清除胞內(nèi)代謝產(chǎn)物的作用，如過分激活則致細(xì)胞死亡，抑制激活則導(dǎo)致廢物堆積。本文將根據(jù)細(xì)胞自噬的作用特點(diǎn)，從新的角度探討中藥當(dāng)歸的補(bǔ)血活血作用的藥理機(jī)制，認(rèn)為當(dāng)歸補(bǔ)血活血作用的藥理機(jī)制在細(xì)胞層面表現(xiàn)為細(xì)胞自噬。

【關(guān)鍵詞】當(dāng)歸；細(xì)胞自噬；藥理機(jī)制

【中圖分類號】G420 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號】2095-3089（2018）22-0027-01

當(dāng)歸為最常見的補(bǔ)血活血調(diào)經(jīng)的中藥，屬于傘形科植物，來源于當(dāng)歸的干燥根。細(xì)胞自噬是細(xì)胞進(jìn)行自我吞噬的過程，細(xì)胞在內(nèi)外環(huán)境因素的刺激下，通過單層或雙層膜包裹待降解物形成自噬體，然后運(yùn)送到溶酶體形成自噬溶解體并進(jìn)行多種酶的消化及降解，把受損的細(xì)胞器（線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體等）、錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)和侵入其內(nèi)的病原體進(jìn)行降解以實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的代謝需要和某些細(xì)胞器的更新[1，2]。

一、理論研究

1.雙向調(diào)節(jié)理論。

雙向調(diào)節(jié)作用是指同一種疾病運(yùn)用相同治療方法或藥物后，對人體產(chǎn)生了兩種相反的效果，從而達(dá)到治療作用，是中醫(yī)治療疾病的重要方法[3]。主要表現(xiàn)在中藥及其復(fù)方對人體的作用上。傳統(tǒng)中醫(yī)理論重視陰陽平衡，講究陰陽轉(zhuǎn)化，在運(yùn)用復(fù)方及單味藥時(shí)，因炮制方法不同、藥物成分復(fù)雜、藥物配伍變化多樣、藥物劑量差異等原因，造就了中藥的雙向或多向調(diào)節(jié)功能。當(dāng)歸，從中醫(yī)角度考慮，既可以補(bǔ)血，又具有活血作用[4]；從西醫(yī)角度考慮當(dāng)歸補(bǔ)血湯既可促進(jìn)缺氧血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，又可抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[5]。細(xì)胞自噬功能表現(xiàn)為“太過”或“不及”，其功能與當(dāng)歸的雙向調(diào)節(jié)作用機(jī)制基本吻合，自噬過度激活則導(dǎo)致細(xì)胞死亡，自噬水平降低則導(dǎo)致代謝產(chǎn)物堆積，加重機(jī)體負(fù)擔(dān)。

2.細(xì)胞自噬與中醫(yī)補(bǔ)血活血理論。

現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬的病理機(jī)制與中醫(yī)病機(jī)——?dú)馓撎叼隼碚撓嚓P(guān)，黃貴華[6]認(rèn)為氣虛病人通過“精化氣”推動(dòng)氣機(jī)運(yùn)行，從而清除內(nèi)生實(shí)邪維持臟腑陰陽平衡，這一理論與細(xì)胞自噬機(jī)制相一致，認(rèn)為自噬水平低下所致的代謝產(chǎn)物堆積，在中醫(yī)層面上可表現(xiàn)為痰瘀互阻等。更有研究者[7]提出痰為病理性生化物質(zhì)堆積于體內(nèi)的病理產(chǎn)物，瘀為病理性生化產(chǎn)物改變細(xì)胞形態(tài)和功能的結(jié)果。中醫(yī)認(rèn)為“氣行則血行”，氣血運(yùn)行通暢則五臟六腑功能正常發(fā)揮功能?！熬瘹狻卑丫⑽镔|(zhì)化生成血，血行可推動(dòng)氣行，痰、瘀為病理產(chǎn)物，化痰活血?jiǎng)t機(jī)體功能正常。因此，中醫(yī)的運(yùn)行氣機(jī)，活血化瘀作用機(jī)制在西醫(yī)層面具體表現(xiàn)為細(xì)胞自噬，其功能是機(jī)體自身變廢為寶的過程，通過細(xì)胞自噬過程可使精微物質(zhì)變生為血，即中醫(yī)的補(bǔ)血作用，血液充盈，脈管通暢推動(dòng)氣行，從而促使邪氣外出，促進(jìn)代謝產(chǎn)物排出，從而達(dá)到機(jī)體內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)態(tài)，即中醫(yī)所說的臟腑陰陽平衡。因此，細(xì)胞自噬與中醫(yī)補(bǔ)血活血理論關(guān)系密切。

二、實(shí)驗(yàn)研究

1.當(dāng)歸的化學(xué)成分與細(xì)胞自噬的關(guān)系。

（1）當(dāng)歸中蒿本內(nèi)酯與細(xì)胞自噬的關(guān)系。

當(dāng)歸揮發(fā)油中蒿本內(nèi)酯含量最高，為石油醚的萃取化合物，研究發(fā)現(xiàn)[8] 石油醚的活性部位通過降低內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)Activate Caspase-3蛋白表達(dá)，提高P62和ID1表達(dá)以對抗內(nèi)皮細(xì)胞自噬性死亡。另外，藁本內(nèi)酯在C2C12細(xì)胞分化過程可對抗由TNF-α導(dǎo)致的自噬性II型程序性細(xì)胞凋亡。藁本內(nèi)酯通過提高抗凋亡蛋白bcl-2、pro-caspases-3、pro-caspases-8的表達(dá)，抑制caspase-3和caspase-8蛋白的激活，從而激活自噬的Akt信號通路[9]。

（2）中藥當(dāng)歸中阿魏酸與細(xì)胞自噬的關(guān)系。

2010年版中國藥典阿魏酸是當(dāng)歸質(zhì)量控制的指標(biāo)成分?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究報(bào)道[10]低劑量的阿魏酸能夠抑制ScN2a細(xì)胞中PrPC和PrPSc蛋白表達(dá)，ScN2a、PrPC和PrPSc蛋白3種蛋白為細(xì)胞自噬關(guān)鍵蛋白，并參與多條信號通路。

（3）當(dāng)歸多糖與細(xì)胞自噬的關(guān)系。

從當(dāng)歸中提取當(dāng)歸多糖，用于培養(yǎng)低亞硫酸鈉誘導(dǎo)的低糖低氧PC12細(xì)胞模型，發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸多糖可通過提高LDH、T-SOD活性，降低MDA含量，有效降低細(xì)胞凋亡率，不同程度地保護(hù)PC12細(xì)胞[11] 。

2.當(dāng)歸復(fù)方中有效成分與細(xì)胞自噬的關(guān)系。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于當(dāng)歸復(fù)方的研究尤其多。張武德研究發(fā)現(xiàn)[12]扶正抑瘤湯（當(dāng)歸復(fù)方）可通過激活肝癌細(xì)胞Beclin-1、Bnip3及LC3蛋白的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬，從而抑制裸鼠肝癌轉(zhuǎn)移瘤Hu-7 細(xì)胞生長，進(jìn)而致使腫瘤細(xì)胞凋亡。慢性心理應(yīng)激可上調(diào)海馬組織中自噬相關(guān)標(biāo)志物Beclin-1和LC3的表達(dá)，使用當(dāng)歸復(fù)方后能有效抑制Beclin-1和LC3的表達(dá)，從而對抗細(xì)胞凋亡[13]。

三、臨床研究

1.當(dāng)歸補(bǔ)血活血功效。

中藥藥理研究認(rèn)為當(dāng)歸其性溫，味甘、辛，歸入肝、心、脾經(jīng)。其最突出的作用為補(bǔ)血活血，還具有調(diào)經(jīng)止痛、潤腸通便的功效，主治貧血、心悸、月經(jīng)不調(diào)、風(fēng)濕痹痛、便秘等病。亦屬于藥食同源類中藥材，常用于藥膳和各種保健產(chǎn)品配方，具有安全穩(wěn)定有效的特點(diǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸的化學(xué)成分主要為揮發(fā)油、香豆素、有機(jī)酸、多糖、氨基酸、黃酮等，自有率清除最高，常用于心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病等，具有造血、抗血栓生成、抗心律失常、抑制心肌細(xì)胞肥大、抗血小板凝聚、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗腫瘤及免疫作用等。

2.細(xì)胞自噬機(jī)制。

細(xì)胞自噬這一生理機(jī)制，簡而言之是指細(xì)胞自身通過清除損傷和衰老細(xì)胞器的過程，發(fā)揮清除病理產(chǎn)物的作用。正常情況下，細(xì)胞自噬發(fā)生水平較低，當(dāng)機(jī)體受到刺激或發(fā)生改變時(shí)（如：缺氧缺血、細(xì)胞衰老等），自噬則被誘導(dǎo)激活。細(xì)胞通過自噬作用維持生存，但異常的自噬作用會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷或死亡。如果自噬被過分誘導(dǎo)激活就會(huì)導(dǎo)致II型程序性細(xì)胞死亡，細(xì)胞自噬水平太低則不能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞本身的胞內(nèi)代謝及功能活性，其生理和病理作用非常廣泛，涉及癌癥、神經(jīng)退行性病變、代謝性疾病、衰老以及近年來發(fā)現(xiàn)的免疫。

四、總結(jié)

綜上理論闡述，可推測：①補(bǔ)血活血作用與細(xì)胞自噬具有相同特征。生理上，二者均具有雙向調(diào)節(jié)功能。當(dāng)機(jī)體貧血時(shí)，當(dāng)歸發(fā)揮其補(bǔ)血作用；當(dāng)血流減慢或受阻時(shí)，當(dāng)歸發(fā)揮其活血化瘀的作用。當(dāng)細(xì)胞缺氧或收到損傷時(shí)，細(xì)胞自噬激活，產(chǎn)生更多能量，支持溶酶體吞噬受損細(xì)胞，起到清除作用；當(dāng)新陳代謝減慢時(shí)，細(xì)胞耗能減少，細(xì)胞自噬過程減慢，細(xì)胞更新速度下降。病理上，二者均與中醫(yī)的“痰飲”、“瘀血”密切相關(guān)。當(dāng)歸的補(bǔ)血活血作用與痰飲、瘀血關(guān)系密切，痰瘀互結(jié)則血行不暢，需補(bǔ)血活血，血源充足，血流通暢則痰瘀自散。細(xì)胞自噬在中醫(yī)層面表現(xiàn)為行氣通絡(luò)，化痰活血，細(xì)胞代謝產(chǎn)物堆積，需激活細(xì)胞自噬機(jī)制，提高自噬水平方能清除代謝產(chǎn)物，消耗掉殘損和凋亡細(xì)胞，從而使氣血運(yùn)行通暢、痰瘀減少。②當(dāng)歸的化學(xué)成分和復(fù)方的藥理學(xué)作用關(guān)系密切。當(dāng)歸中大多數(shù)的單體和含有當(dāng)歸的重要復(fù)方所發(fā)揮的藥理作用均與細(xì)胞自噬機(jī)制相關(guān)。③當(dāng)歸補(bǔ)血活血功效和細(xì)胞自噬機(jī)制在臨床上的應(yīng)用具有共通性。①臨床治病種類多，可對抗多種疾?。ㄈ纾嚎鼓[瘤作用、抗衰老作用等）；②臨床運(yùn)用范圍廣，涉及多個(gè)系統(tǒng)疾病（如：消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等）。

從理論分析，當(dāng)歸補(bǔ)血活血作用原理與細(xì)胞自噬機(jī)制基本一致，均具有雙向調(diào)節(jié)功能；從實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸化學(xué)成分與細(xì)胞自噬之間存在密不可分的關(guān)聯(lián)，很多有效成分或活性部位都能激發(fā)或抑制細(xì)胞自噬發(fā)生，從而起到治療作用。從臨床角度分析，當(dāng)歸的治療范圍尤為廣泛，常用于治療與細(xì)胞自噬相關(guān)的各種疾病。基于兩者之間如此之多的重疊，筆者認(rèn)為當(dāng)歸補(bǔ)血活血作用的藥理機(jī)制在細(xì)胞層面表現(xiàn)為細(xì)胞自噬，在教學(xué)過程中應(yīng)當(dāng)適當(dāng)闡述兩者之間可能的關(guān)系，引導(dǎo)學(xué)生建立科研思維。

參考文獻(xiàn)

[1]Chen-Chen Tan，Jin-Tai Yu，Meng-Shan Tan ect. Autophagy in aging and neurodegenerative diseases： implications for pathogenesis and therapy[J]. Neurobiology of Aging，2013，12：17.

[2]Emmanuel Datan，Alireza Shirazian，Shawna Benjamin ect.mTOR/p70S6K signaling distinguishes routine， maintenance-level autophagy from autophagic cell death during influenza A infection[J]. Virology，2014，01：452-453.

[3]譚蔡麟，黃澤林，王秀敏等. 《傷寒論》方藥中“雙向調(diào)節(jié)”思想的應(yīng)用[J]. 中醫(yī)雜志，2014，06：458-460.

[4]楊英來，崔方，胡芳等. 當(dāng)歸補(bǔ)血、活血作用的譜效關(guān)系研究[J]. 中國中藥雜志，2013，22：3923-3927.

[5]馮蓓. 當(dāng)歸補(bǔ)血湯雙向調(diào)節(jié)不同狀態(tài)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖及其機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D].成都中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[6]周衡，林華勝，劉熙榮等. 黃貴華教授治療慢性脾胃病[J]. 長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，03：422-423.

[7]郭旭堂，梁健芬，張新博. 從痰瘀機(jī)制探討自噬在帕金森病發(fā)展中的作用[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2015，04：1201-1204.

[8]白曄，李菲，黃鳳媛等. 溫陽活血方有效部位促進(jìn)分化抑制因子1表達(dá)及抑制內(nèi)皮細(xì)胞自噬性死亡的研究[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2014，03：249-254.

[9]石瑩. 藁本內(nèi)酯抑制C2C12細(xì)胞分化過程中由TNF-α導(dǎo)致的凋亡[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2014.

[10]白換力. 姜黃素和阿魏酸抑制朊病毒復(fù)制作用的研究[D].吉林大學(xué)，2014.

[11]鄧健男，曾靜玲，李海龍等. 當(dāng)歸多糖對血管型癡呆低糖低氧PC12細(xì)胞凋亡的影響[J]. 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2015，13：7-9.

[12]張武德，程衛(wèi)東，鮑英存等. 扶正抑瘤湯對肝癌Hu-7細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡及自噬的作用[J]. 中國老年學(xué)雜志，2015，21：6036-6039.

[13]武岳. +Gz對大鼠學(xué)習(xí)記憶功能和腦自噬的影響及中藥的防護(hù)作用[D].第四軍醫(yī)大學(xué)，2013.