甲狀腺功能對(duì)未并發(fā)甲狀腺相關(guān)眼病患者眼表的影響

陸永經(jīng)，黃迪開，袁婷婷，莫?；?，邱興志，馮小芳

(廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，南寧 530001)

甲狀腺相關(guān)眼病(TAO)是一種常見眼眶疾病，主要發(fā)生在眼球后部肌肉組織和眼球周圍，是免疫相關(guān)的炎癥性疾病[1]。TAO發(fā)病率居成人眼眶疾病的首位，發(fā)病年齡跨度大，癥狀復(fù)雜，轉(zhuǎn)歸個(gè)體差異大[2]。眼表的概念由THOFT等[3]首次提出，其解剖學(xué)含義指起始于上、下眼瞼緣灰線之間的所有上皮組織，包括結(jié)膜上皮和角膜上皮。眼表功能損傷后，患者可出現(xiàn)眼紅、畏光、異物感等不適，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)視力下降[4]。TAO和眼表的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，有研究報(bào)道眼表發(fā)病不僅與眼球突出度增加、淚液蒸發(fā)加速、瞼裂增寬等有關(guān)，還與TAO存在密切關(guān)系[5]。也有學(xué)者認(rèn)為TAO患者眼表發(fā)病與結(jié)膜鱗狀上皮化生及杯狀細(xì)胞、上皮細(xì)胞的減少有關(guān)[6]；關(guān)于TAO與瞼板腺之間的聯(lián)系，有學(xué)者認(rèn)為TAO 患者可出現(xiàn)阻塞性瞼板腺功能障礙[7]?；谇叭说难芯?，筆者認(rèn)為TAO患者存在結(jié)膜、角膜、淚腺等眼表系統(tǒng)損傷，并且這些損傷會(huì)對(duì)眼表功能產(chǎn)生損傷。但眼表功能損傷并不全由TAO引起，臨床中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，很多的眼表?yè)p傷患者，并未發(fā)現(xiàn)伴有TAO，這類患者眼表?yè)p傷可能與其甲狀腺功能水平異常有關(guān)。本研究通過對(duì)甲狀腺功能異常者行相關(guān)檢測(cè)，以觀察狀腺功能水平對(duì)未并發(fā)TAO患者眼表功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2012年1月至2017年1月本院收治的甲狀腺功能異常但未并發(fā)TAO的患者2 365例納入研究組，其中男974例，女1 391例，年齡27～70歲，共2 365眼。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲狀腺功能檢測(cè)4項(xiàng)中的任意2項(xiàng)超過正常范圍者，正常參考范圍參考Bartley診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，游離三碘甲腺原氨酸(FT3)為3.2～6.5 pmol/L，血清游離甲狀腺素(FT4)為10.7～23.4 pmol/L，促甲狀腺激素(TSH)為0.35～5.50 mIU/L，促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)<1.75 U/L；(2)年齡>18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有瞼緣炎或瞼板腺功能障礙；(2)有過敏性結(jié)膜炎病史、眼部手術(shù)史等；(3)使用非甾體抗炎藥、人工淚液或3月內(nèi)使用碘131藥物治療者；(4)確診為干眼者；(5)伴有干燥綜合征者；(6)具有風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者；(7)患有其他影響甲狀腺功能的疾病者。根據(jù)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)果，將研究組患者分為甲狀腺功能亢進(jìn)組(甲亢組)和甲狀腺功能減退組(甲減組)、TSH增高組和TSH降低組、TRAb陽(yáng)性組和TRAb陰性組。同期健康體檢者100例納入對(duì)照組，其中男36例，女64例；年齡26～65歲,共102眼。研究組和對(duì)照組性別構(gòu)成比、年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1一般檢查 檢查有無干眼癥狀，并進(jìn)行視力、驗(yàn)光、眼底、眼壓、裂隙燈、眼眶?？茩z查等。

1.2.2甲狀腺功能檢測(cè) 收集受試者空腹靜脈血1.5～2.0 mL，分離血清，-20 ℃下保存。FT3、FT4、TSH采用放射免疫法(RIA)檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，GC-911r放射免疫計(jì)數(shù)儀購(gòu)自中國(guó)科技大學(xué)科技實(shí)業(yè)有限公司。血清TRAb采用ELISA測(cè)定，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，DG3022A型ELISA檢測(cè)儀購(gòu)自華東電子管廠。

1.2.3淚液分泌試驗(yàn)(SIT) 檢測(cè)室內(nèi)燈光保持在中等亮度，受試者背光而坐，雙眼注視上方，用鹽酸奧布卡因(山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司)點(diǎn)眼麻醉，將5 mm×35 mm 的淚液濾紙條(北京海森生物科技有限公司)前段5 mm折彎，懸掛于雙眼下瞼結(jié)膜囊中外1/3 處，雙眼輕閉5 min，取出濾紙條，記錄濾紙條被淚水滲濕的長(zhǎng)度，濾紙濕長(zhǎng)≥10 mm為正常。

1.2.4眼球突出度檢查 使用Hertel突眼計(jì)測(cè)量?jī)x測(cè)量眼球突出度，測(cè)量時(shí)將儀器上切置于受試者顳側(cè)眶緣，囑其平視前方，記錄兩平面鏡中觀察到的角膜頂點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的數(shù)值，取雙眼測(cè)量結(jié)果平均值。

1.2.5淚膜破裂時(shí)間(BUT) 應(yīng)用眼表綜合分析儀測(cè)量BUT，受試者下頜放置于下頜托架上，調(diào)節(jié)腮拖及升降臺(tái)將托架上的黑色圓環(huán)靠近眼睛，囑其眨眼數(shù)次后注視環(huán)中央的紅色光點(diǎn)，睜眼進(jìn)行檢查，持續(xù)至下一次眨眼，記錄視頻圖像并進(jìn)行分析計(jì)算，每眼均測(cè)量3次，取其平均值。

1.2.6角膜熒光染色(FS) 用生理鹽水將熒光素鈉眼科檢查試紙(北京海森生物科技有限公司)含熒光素鈉的一端浸濕染色，將結(jié)膜囊內(nèi)滴入 1 滴，應(yīng)用眼表綜合分析儀觀察，受檢者下頜放置于下頜托架上，調(diào)節(jié)升降臺(tái)及腮拖使眼睛接近托架上的黑色圓環(huán),囑其眨眼數(shù)次后注視環(huán)中央的紅色光點(diǎn)，在睜眼狀態(tài)下進(jìn)行檢查，分成顳上、顳下、鼻上及鼻下4個(gè)象限，采用CX23裂隙燈顯微鏡(日本Olympus)觀察角膜染色情況。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)染色程度與面積將4個(gè)象限的FS評(píng)分設(shè)置為0～3分，滿分為12分，得分越高代表療效越差。

1.2.7眼表疾病指數(shù)(OSDI) 采用問卷進(jìn)行調(diào)查并記錄，OSDI評(píng)分由眼部不適、視力功能、環(huán)境誘發(fā)因素共3部分、12項(xiàng)組成，每項(xiàng)0～4分。視力功能有4項(xiàng)，評(píng)分記作A(0～16分)；眼部不適有 5 項(xiàng)，評(píng)分記作 B(0～20 分)；環(huán)境誘發(fā)因素有3項(xiàng)，評(píng)分記為C(0～12分)。A、B、C三項(xiàng)總分記為D，受試者回答問題的數(shù)量記為E，OSDI 分=25×D/E，OSDI分?jǐn)?shù)越低，表示眼表不適越輕，反之則越嚴(yán)重。

1.2.8角膜炎癥指數(shù) 使用裂隙燈顯微鏡評(píng)估角膜炎癥指數(shù)，共3項(xiàng)內(nèi)容，包括(1)中央角膜水腫評(píng)分：無水腫記0分；輕度水腫，看得清虹膜紋理者記1分；中度水腫，看不清虹膜紋理記2分；嚴(yán)重水腫，虹膜與瞳孔看不清記3分。(2)周邊角膜水腫評(píng)分：無水腫記0分；輕度水腫，看得清虹膜紋理者記1分；中度水腫，看不清虹膜紋理記2分；嚴(yán)重水腫，虹膜與瞳孔看不清記3分。(3)睫狀充血評(píng)分：無充血記0分；充血寬度不超過1 mm記1分；充血寬度高于1 mm不超過2 mm記2分；充血寬度超過2 mm記3分。

2 結(jié) 果

2.1研究組與對(duì)照組各項(xiàng)檢查指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，研究組BUT明顯偏低，而FS、OSDI評(píng)分與角膜炎癥指數(shù)明顯偏高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組研究對(duì)象眼球突出度及SIT結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2甲亢組、甲減組及對(duì)照組各項(xiàng)檢查指標(biāo)比較 整體比較(單因素方差分析)顯示，多項(xiàng)指標(biāo)整體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多重比較并結(jié)合主要數(shù)據(jù)分析： 3組研究對(duì)象眼球突出度與SIT結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。甲亢組BUT值明顯低于甲減組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，甲減組與對(duì)照組BUT值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。甲亢組FS明顯高于甲減組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，甲減組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。甲亢組和甲減組OSDI評(píng)分與角膜炎癥指數(shù)均明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，甲亢組和甲減組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3TSH增高組、TSH降低組各項(xiàng)檢查指標(biāo)比較 TSH增高組患者FS及OSDI評(píng)分明顯低于TSH降低組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者眼球突出度、SIT結(jié)果、BUT及角膜炎癥指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

2.4TRAb陽(yáng)性組與TRAb陰性組各項(xiàng)檢查指標(biāo)比較 TRAb陽(yáng)性組患者FS及OSDI評(píng)分明顯高于TRAb陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組患者眼球突出度、SIT結(jié)果、BUT與角膜炎癥指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.5各項(xiàng)檢查指標(biāo)的相關(guān)分析 經(jīng)Pearson相關(guān)分析：FT3、FT4與SIT結(jié)果、BUT、FS、OSDI及角膜炎癥指數(shù)無顯著線性相關(guān)(P>0.05)，血清TSH與角膜炎癥指數(shù)呈顯著正相關(guān)(r=0.643,P=0.000)，血清TRAb與FS、角膜炎癥指數(shù)及OSDI評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.593,P=0.000；r=0.461,P=0.012；r=0.558,P=0.005)。

表1 研究組與對(duì)照組各項(xiàng)檢查指標(biāo)比較

表2 甲亢組和甲減組各項(xiàng)檢查指標(biāo)比較

注:與對(duì)照組比較，*P<0.05；與甲減組比較，#P<0.05

表3 TSH增高組和TSH降低組各項(xiàng)檢查指標(biāo)比較

表4 TRAb陽(yáng)性組與TRAb陰性組各項(xiàng)檢查指標(biāo)比較

3 討 論

TAO是一種不明原因的自身免疫性疾病，可合并甲狀腺功能異常，也可單獨(dú)表現(xiàn)為眼表功能異常。TAO可涉及眼部所有的組織結(jié)構(gòu)，主要癥狀為眼表功能受損的表現(xiàn)，如干眼、眼紅、畏光、閉合不全、異物感等不適，嚴(yán)重者可發(fā)生暴露性角膜炎，從而導(dǎo)致患者視力下降等一系列并發(fā)癥發(fā)生。甲狀腺功能異常者也存在干眼、異物感、結(jié)膜充血等眼表功能損傷的癥狀，甚至是甲狀腺功能異常的典型癥狀，說明甲狀腺功能異?？赡苁菍?dǎo)致眼表功能損傷的直接原因[8]。本研究通過對(duì)甲狀腺功能異常者進(jìn)行研究，以觀察狀腺功能水平對(duì)未并發(fā)TAO患者眼表功能的影響。所納入受試者與健康體檢志愿者眼球突出度差異不明顯，可以排除機(jī)械損傷對(duì)眼表癥狀干擾。

淚膜是淚液在結(jié)膜囊均勻分布所形成的一層液體薄膜，是構(gòu)成眼表的重要組織，由水液層、脂質(zhì)層及黏液蛋白組成，主要作用是保持眼球濕潤(rùn)、改善眼睛屈光系統(tǒng)，淚膜穩(wěn)定是維持眼表健康的重要因素[9]。正常情況下淚液以一定的速度不斷地蒸發(fā)和被吸收，同時(shí)淚腺也持續(xù)地分泌一定量的新淚液進(jìn)行補(bǔ)充，從而保證淚膜各層結(jié)構(gòu)正常，以維持眼表健康、舒適的微環(huán)境和抗感染能力。無論什么原因?qū)е碌臏I膜改變，均導(dǎo)致淚膜質(zhì)或量或動(dòng)力學(xué)的異常，引起淚膜不穩(wěn)定性，形成干眼，最終導(dǎo)致眼表功能損傷[10-11]。本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于對(duì)照組，甲狀腺功能異常者BUT明顯縮短，低于10 s，提示淚膜不穩(wěn)定，有眼表功能損傷，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，甲亢組患者BUT值明顯低于甲減組和對(duì)照組，甲亢組FS明顯高于甲減組和對(duì)照組，說明甲亢組患者眼表功能損傷比甲減組更嚴(yán)重，提示甲亢患者的高代謝狀態(tài)與眼表功能損傷密切相關(guān)，與既往的研究結(jié)果一致[12-13]，可能的原因：高代謝狀態(tài)下脂質(zhì)與蛋白質(zhì)降解加速，淚膜中蛋白成分分解過快破壞了淚膜的穩(wěn)定性，脂質(zhì)的異常也會(huì)導(dǎo)致淚膜蒸發(fā)加快。本研究中甲亢組和甲減組OSDI評(píng)分與角膜炎癥指數(shù)均明顯高于對(duì)照組，說明甲狀腺功能異常尤其是甲亢患者存在淚膜破壞。故認(rèn)為高代謝狀態(tài)是眼表?yè)p傷產(chǎn)生的可能機(jī)制之一。

在一項(xiàng)大鼠甲狀腺功能異常模型試驗(yàn)中，大鼠淚腺、結(jié)膜上皮和角膜上皮均有甲狀腺激素受體表達(dá)，提示淚腺和眼表均是甲狀腺激素的靶器官[14]。本研究中，TSH增高組和TSH降低組眼表功能損傷均比對(duì)照組嚴(yán)重，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清TSH與角膜炎癥指數(shù)呈正相關(guān)。說明甲狀腺功能水平異常時(shí)，結(jié)膜上皮和角膜上皮會(huì)受到影響，進(jìn)而引起眼表功能異常。血清TRAb是直接作用于TSH受體的抗體，屬于一種免疫球蛋白(IgG)，研究發(fā)現(xiàn)，TRAb是導(dǎo)致Graves 病的主要病因。TRAb與TSH特異性結(jié)合，刺激甲狀腺的生長(zhǎng)并增強(qiáng)其功能，甲狀腺功能亢進(jìn)，影響淚膜的穩(wěn)定性，導(dǎo)致眼表功能損傷。本研究中TRAb陽(yáng)性組患者FS與OSDI評(píng)分顯著高于TRAb陰性組，相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，TRAb與FS、角膜炎癥指數(shù)及OSDI評(píng)分呈正相關(guān)，說明血清TRAb陽(yáng)性也是導(dǎo)致眼表功能損傷的原因之一。

綜上所述，即使未伴有TAO，甲狀腺功能異?；颊咭部纱嬖谘郾砉δ軗p傷，甲狀腺功能亢進(jìn)、血清TSH及TRAb水平可能是導(dǎo)致眼表功能損傷的原因。