SR-BⅠ基因多態(tài)性與高密度脂蛋白代謝和冠心病發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展

張可依 綜述，干 偉 審校

(四川大學(xué)華西醫(yī)院實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科，成都 610041)

有研究結(jié)果顯示，高密度脂蛋白(HDL)升高是心血管疾病的保護(hù)性因子，但通過(guò)藥物干預(yù)的方式提高HDL的水平并不能明顯降低心血管疾病患者的病死率[1]，且臨床上也經(jīng)常出現(xiàn)高HDL伴發(fā)心血管疾病這種“難以解釋的現(xiàn)象”。造成這種現(xiàn)象的原因可能與HDL受體、HDL顆粒大小等有關(guān)。B類(lèi)Ⅰ型清道夫受體(SR-BⅠ)是第一個(gè)在分子水平確證并具有生理功能的HDL受體[2-3]，最早由BROWN和GOLDSTEIN等在20世紀(jì)70年代末發(fā)現(xiàn)。除HDL外，SR-BⅠ也可與低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和脂蛋白a[Lp(a)]等非HDL脂蛋白結(jié)合[4-6]。SR-BⅠ的表達(dá)較為廣泛，主要表達(dá)于肝臟和類(lèi)固醇生成組織(如腎上腺、卵巢)，在內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血小板等也有表達(dá)。此外，該受體還可表達(dá)于血管壁動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的巨噬細(xì)胞上[7]。本文將SR-BⅠ基因多態(tài)性與HDL代謝和冠心病發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 SR-BⅠ與細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)

SR-BⅠ作為受體，其配體較為廣泛，包括天然脂蛋白HDL、LDL、VLDL，修飾化(乙酰化或氧化)的脂蛋白，晚期糖基化終末產(chǎn)物修飾蛋白，陰離子磷脂及凋亡細(xì)胞等[5-6，8-9]。但目前大多數(shù)研究主要關(guān)注SR-BⅠ作為細(xì)胞表面HDL受體這一功能。

表達(dá)于不同部位的SR-BⅠ發(fā)揮其各自的功能，在兩個(gè)階段介導(dǎo)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。第一階段，表達(dá)于內(nèi)皮、平滑肌等細(xì)胞的SR-BⅠ將外周膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至HDL，使圓盤(pán)狀HDL變?yōu)榍蛐?，逐漸趨于成熟。第二階段，表達(dá)于肝臟和類(lèi)固醇生成細(xì)胞的SR-BⅠ介導(dǎo)外周膽固醇從HDL中被選擇性攝取到上述兩種細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。SR-BⅠ介導(dǎo)的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為SR-BⅠ可能通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞的內(nèi)吞作用來(lái)攝取膽固醇[3]。

2 SR-BⅠ基因突變與HDL代謝的關(guān)系

編碼人SR-BⅠ的基因位于12q24.31，包含13個(gè)外顯子和12個(gè)內(nèi)含子，稱為SCARBI[6]。早在1997年RIGOTTI等[10]就通過(guò)SR-BⅠ基因無(wú)義突變小鼠模型，發(fā)現(xiàn)突變雜合子和純合子血漿膽固醇水平分別上升了約31%和125%。小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)肝臟SR-BⅠ過(guò)表達(dá)使血漿高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)清除增加，而SR-BⅠ表達(dá)降低則使HDL-C水平升高[11-12]。近幾年SR-BⅠ在人體脂蛋白代謝中的研究有了較大進(jìn)展[13]。

2.1幾種經(jīng)典突變 VERGEER等[14]發(fā)現(xiàn)了錯(cuò)義突變P297S(rs387906791)。在高加索人中P297S攜帶者HDL-C、載脂蛋白(apo)A-Ⅰ、apoA-Ⅱ和apoE水平均明顯上升，巨噬細(xì)胞膽固醇外流能力減弱。LJUNGGREN等[15]對(duì)P297S進(jìn)行了補(bǔ)充研究，發(fā)現(xiàn)P297S突變型與野生型最大的差異是LDL/VLDL中的apoE和HDL中的apoA-Ⅰ明顯增加，游離apoE水平也有增加，這可能是機(jī)體的一種補(bǔ)償機(jī)制，通過(guò)增加apoA-Ⅰ和apoE來(lái)加強(qiáng)肝臟對(duì)HDL-C的選擇性攝取。與VERGEER等[14]不同的是，LJUNGGREN等[15]并未發(fā)現(xiàn)HDL-C流出能力減弱。

在P297S被發(fā)現(xiàn)后不久，BRUNHAM等[13]發(fā)現(xiàn)了S112F(rs397514572)和T175A(rs187831231)兩種罕見(jiàn)錯(cuò)義突變，在高加索人隊(duì)列中的頻率為1.2%。突變雜合子與他們的家族對(duì)照相比HDL-C升高了37%。CHADWICK等[9]發(fā)現(xiàn)S112F突變型細(xì)胞表面SR-BⅠ表達(dá)量與野生型幾乎相同，而T175A的表達(dá)量下降超過(guò)一半。兩種突變都會(huì)減少游離膽固醇從細(xì)胞流至HDL，且會(huì)導(dǎo)致肝臟對(duì)HDL-C的攝取功能受損。這與在P297S突變小鼠中的結(jié)論相似。他們還提到，T175A的SR-BⅠ數(shù)量減少、功能受損可能與該突變引起受體糖基化減少有關(guān)。

ZANONI等[11]在2016年報(bào)道了一種罕見(jiàn)突變P376L(rs74830677)，發(fā)現(xiàn)該基因突變與HDL-C、apoA-Ⅰ、apoC-Ⅲ水平升高明顯相關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)攜帶者的膽固醇流出能力有改變。通過(guò)小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，P376L突變改變了SR-BⅠ的翻譯后糖基化，阻止SR-BⅠ的轉(zhuǎn)運(yùn)和修飾，最終表現(xiàn)為在胞膜上表達(dá)減少，對(duì)HDL-C的選擇性攝取功能受損。

2.2其他突變與多態(tài)性 YANG等[5]發(fā)現(xiàn)了如下幾種突變與多態(tài)性：S129L突變型與野生型個(gè)體具有相似水平的mRNA和蛋白，但選擇性攝取的膽固醇酯減少了約60%；c.4G>A多態(tài)性使得翻譯效率降低，受體功能受影響；常見(jiàn)的c.1050C>T突變與HDL-C升高有關(guān)；c.631-14T>G、c.631-53mC>T和c.726+55mCG>CA與SR-BⅠ受體功能減低有關(guān)。STANISLOVAITIENE等[16]在立陶宛人群中對(duì)rs5888進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患有心肌梗死的老年男性TT基因型者HDL-C水平明顯高于CT基因型者，而在其他年齡段及對(duì)照組中未觀察到此現(xiàn)象。NIEMSIRI等[17]在對(duì)非洲黑人的研究中發(fā)現(xiàn)rs11057851、rs4765615和rs838895與HDL-C和apoA-Ⅰ水平相關(guān)。他們?cè)趯?duì)非西班牙裔白人的研究中發(fā)現(xiàn)rs11057844與HDL-C水平明顯相關(guān)[18]。

2.3中國(guó)人群的研究 國(guó)內(nèi)對(duì)SR-BⅠ基因的研究相對(duì)較少。暢曉燕[6]與任寧等[19]發(fā)現(xiàn)，在漢族冠心病者中SR-BⅠ基因外顯子1 GA+AA基因型男性HDL-C和apoA-Ⅰ水平明顯高于同組GG基因型男性。WU等[20]在對(duì)仫佬族和漢族rs5888的研究中發(fā)現(xiàn)，仫佬族女性TT基因型者HDL-C水平低于CT和CC基因型者，而漢族男性T等位基因攜帶者HDL-C水平低于非T等位基因攜帶者。ZENG等[21]發(fā)現(xiàn)冠心病患者中rs10846744 CC和CG基因型者HDL-C水平高于GG基因型者。

3 SR-BⅠ基因突變與冠心病的關(guān)系

利用轉(zhuǎn)基因或基因敲除小鼠，可闡明SR-BⅠ在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用[6,13,22]，20年前研究者們就發(fā)現(xiàn)SR-BⅠ基因敲除小鼠的HDL雖然比野生型同類(lèi)高出一倍，但仍然會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化[8,10,23]。目前，只有部分SR-BⅠ基因突變位點(diǎn)與冠心病的關(guān)系得到了證明。

3.1基因突變與冠心病不存在相關(guān)性的研究 VERGEER等[14]未發(fā)現(xiàn)心血管事件及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度在P297S突變型和野生型之間有差異，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)P297S突變攜帶者動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)增加，他們認(rèn)為原因是樣本數(shù)量太少(進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度檢測(cè)的攜帶者和非攜帶者各15例)及研究對(duì)象年齡較小(平均年齡為45歲)[14]。LJUNGGREN等[15]發(fā)現(xiàn)P297S突變不會(huì)改變HDL的抗氧化作用。

BRUNHAM等[13]未發(fā)現(xiàn)S112F和T175A突變攜帶者動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)小鼠實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為人SR-BⅠ基因突變可能需與另一個(gè)致動(dòng)脈粥樣硬化因素聯(lián)合才能增加發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[22,24]。CHADWICK等[9]對(duì)這兩種突變進(jìn)行功能研究，認(rèn)為突變導(dǎo)致的HDL增加并不一定能減少心血管疾病發(fā)作。

暢曉燕[6]與任寧等[19]通過(guò)研究推測(cè)中國(guó)漢族人群SR-BⅠ基因外顯子1、8多態(tài)性可能與冠心病及其病變程度無(wú)關(guān)。

3.2基因突變與冠心病存在相關(guān)性的研究 MANICHAIKUL等[25]發(fā)現(xiàn)rs10846744位點(diǎn)多態(tài)性與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度有關(guān)，即使進(jìn)行了嚴(yán)格的Bonferroni校正后，這種關(guān)系依然存在。在性別分層分析中，該突變與男性突發(fā)心血管事件相關(guān)。MANICHAIKUL等[26]還對(duì)一種常見(jiàn)錯(cuò)義突變r(jià)s4238001與白人、非裔美國(guó)人以及拉丁裔美國(guó)人突發(fā)性冠心病的關(guān)系進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)該突變與冠心病事件明顯相關(guān)，在非裔美國(guó)人中相關(guān)性最強(qiáng)。其中T等位基因可能是冠心病的致病因素之一。ZANONI等[11]對(duì)P376L突變與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加的關(guān)系做了較大規(guī)模的論證。在1例攜帶純合突變基因的女性中發(fā)現(xiàn)其頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度大于同齡女性的第75百分位數(shù)，并且在左、右頸內(nèi)動(dòng)脈分叉處發(fā)現(xiàn)了斑塊。他們對(duì)大于100 000例樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)P376L攜帶者冠心病風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，明確指出了人SR-BⅠ基因突變與冠心病的相關(guān)性。GOODARZYNEJAD等[27]發(fā)現(xiàn)rs5888 T等位基因與女性早發(fā)冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但與冠心病嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，在男性中未觀察到該等位基因與冠心病的關(guān)系。ZENG等[21]發(fā)現(xiàn)漢族人群冠心病組rs10846744 C等位基因頻率較未患病組明顯增加，C等位基因可能是冠心病致病因素。

上述各項(xiàng)研究得到的SR-BⅠ基因多態(tài)性與冠心病發(fā)病之間的關(guān)系不盡相同，因?yàn)椴煌蛔儽旧淼闹虏C(jī)制不同，另外種族差異、樣本量、樣本代表性等可能也對(duì)結(jié)論有影響?，F(xiàn)將SR-BⅠ基因多態(tài)性與HDL代謝和冠心病發(fā)病關(guān)系進(jìn)行匯總，見(jiàn)表1。

表1 SR-BⅠ基因多態(tài)性與HDL代謝和冠心病發(fā)病關(guān)系

注：-為無(wú)數(shù)據(jù)

4 小 結(jié)

SR-BⅠ是HDL的主要受體，能介導(dǎo)HDL-C的選擇性攝取及膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)。SR-BⅠ與HDL水平、HDL-C功能及冠心病相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)有著復(fù)雜的關(guān)系。小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，過(guò)表達(dá)SR-BⅠ會(huì)降低HDL-C水平，但降低動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)，敲除SR-BⅠ雖然會(huì)升高HDL-C水平，但卻會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。人群研究發(fā)現(xiàn)，SR-BⅠ基因的某些突變會(huì)對(duì)脂代謝尤其是HDL代謝產(chǎn)生影響，造成選擇性攝取膽固醇能力降低、HDL-C升高，這些升高的HDL-C反而可能增加動(dòng)脈粥樣硬化甚至冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)SR-BⅠ的致病機(jī)制及臨床研究尚存在許多問(wèn)題，如增加的HDL-C是否會(huì)像LDL-C一樣沉積導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈壁內(nèi)的巨噬細(xì)胞是否通過(guò)SR-BⅠ將膽固醇清除以減少自身泡沫化、如何將SR-BⅠ作為靶點(diǎn)進(jìn)行冠心病及相關(guān)疾病的治療與預(yù)防等等。