血清膽紅素和纖維蛋白原濃度與血管性認(rèn)知損害非癡呆的相關(guān)性☆

翟瑞雪 湯其強(qiáng)

隨著我國(guó)人口老齡化進(jìn)程的日益加速，腦血管病及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment，VCI）的發(fā)病率及致殘率逐漸升高，嚴(yán)重影響患者的生活能力，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。血管性認(rèn)知損害非癡呆（vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND）VCIND是血管性癡呆（vascular dementia，VaD）的前驅(qū)期，是癡呆防治的關(guān)鍵靶點(diǎn)，也是當(dāng)前研究血管性認(rèn)知損害的熱點(diǎn)話題[1]，由于認(rèn)知損害較輕而不被重視，錯(cuò)過最佳治療時(shí)間。因此，早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)VCIND及其危險(xiǎn)因素就變得非常重要[2]。膽紅素是人體代謝產(chǎn)生具有抗炎抗氧化作用的物質(zhì)，與VCI有關(guān)[3-4]，纖維蛋白原是一種由肝臟合成的蛋白質(zhì)，與動(dòng)脈硬化有關(guān)[5]。本文通過對(duì)VCIND患者的研究，探討膽紅素及FIB與認(rèn)知損害的關(guān)系，尋找VCIND發(fā)生發(fā)展的影響因素，為VCI的早期診治及預(yù)防提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 病例組 收集從2017年2月至2017年12月就診于安徽省立醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科VCIND患者82例為研究對(duì)象，其中男性47例，女性35例，平均年齡（72.38±7.99）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)田金洲等[6]提出的VCIND的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體內(nèi)容如下：①神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)證實(shí)存在認(rèn)知損害：≥1個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域（執(zhí)行、記憶、語言等）損害，和≤常模均值的1.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；②結(jié)構(gòu)影像學(xué)證實(shí)存在腦血管病證據(jù)：多發(fā)腔隙性腦梗死（>2個(gè)），或單個(gè)大血管梗死，或單個(gè)關(guān)鍵部位梗死，或上述組合；③認(rèn)知損害不足以影響生活的獨(dú)立性：工具性日常生活能力基本保留；④認(rèn)知損害與腦血管病之間具有相關(guān)性：認(rèn)知損害發(fā)生在腦血管事件3個(gè)月內(nèi)，或哈金斯基缺血評(píng)分≥7分，或無腦血管事件發(fā)生，但存在信息處理速度和/或執(zhí)行功能慢性減退證據(jù)，且具步態(tài)、小便、人格異常之一。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)脫髓鞘及感染性疾病、代謝性腦病、肝性腦病、腎性腦病、肺性腦??；②腫瘤、甲狀腺功能及維生素B12異常等疾??；③抑郁癥、焦慮癥及有雙向情感障礙等不能配合神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試者；④肝腎疾病、自身免疫性疾病、各種原因引起膽紅素的異常等。

1.1.2 對(duì)照組 收集與病例組同期就診于我院門診及體檢中心，排除患有肝腎肺及甲狀腺等重要臟器疾病，認(rèn)知功能評(píng)價(jià)正常且顱腦MRI無明顯異常的中老年人（部分患者有高血壓、糖尿病等血管性疾?。?0名為對(duì)照組，其中男44例，女26例，平均年齡（68.53±7.54）歲。所有入組者均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 病史收集及常規(guī)檢查 收集兩組包括性別、年齡、受教育年限、吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史等詳細(xì)的病史資料；對(duì)入組者全部行常規(guī)、生化、顱腦MRI等檢查。

1.2.2 生化指標(biāo)測(cè)定 兩組均在清晨空腹采集靜脈血4 mL，4000轉(zhuǎn)/min,離心5 min,取上清液。使用德國(guó)Siemens生化分析儀檢測(cè)血清總膽紅素（TB）、直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）、血脂等相關(guān)指標(biāo)。

1.2.3 血漿纖維蛋白原測(cè)定 分別抽取VCIND組和對(duì)照組晨起空腹靜脈血2 mL，用3.2%檸檬酸鈉抗凝，充分混勻后4000轉(zhuǎn)/min，離心10 min分離血漿，應(yīng)用免疫比濁法，法國(guó)STAGO型全自動(dòng)血凝儀測(cè)定血漿纖維蛋白原濃度。

1.2.4 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試 運(yùn)用MMSE（整體認(rèn)知，總分30分）和MoCA（包括連線測(cè)試、畫鐘測(cè)驗(yàn)、語言測(cè)試、記憶測(cè)試等方面，總分30分）對(duì)全部入組者行神經(jīng)心理學(xué)評(píng)價(jià)。在測(cè)試前向患者說明測(cè)試意義和注意事項(xiàng)，多鼓勵(lì)患者，以取得配合。MMSE評(píng)分：≥24分為正常，＜24分為有認(rèn)知損害；MoCA評(píng)分：若受試者受教育不夠12年，總得分加1分以校訂受教育程度的偏倚后，得分≥26分為正常，得分＜26分為有認(rèn)知能力受損。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用SPSS19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示；兩組間定量資料比較用t檢驗(yàn)，定性資料用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析用Pearson法；對(duì)單因素分析中P＜0.05者運(yùn)用多因素Logistic回歸法。檢驗(yàn)水準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料及認(rèn)知量表評(píng)分的比較兩組在性別吸煙、飲酒、高血壓史等方面無顯著差別。VCIND組年齡、糖尿病比例較對(duì)照組高，受教育年限較對(duì)照組低，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組血脂（總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白）含量無顯著差別。VCIND組認(rèn)知量表評(píng)分較對(duì)照組低，差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 VCIND組和對(duì)照組間基本臨床資料及認(rèn)知量表評(píng)分的比較

2.2 兩組間血清膽紅素及血漿纖維蛋白原水平的比較VCIND 組血清膽紅素（TB、DBIL、IBIL）濃度低于正常對(duì)照組，而血漿FIB濃度高于正常對(duì)照組，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組間血清膽紅素及纖維蛋白原水平的比較

2.3 VCIND組的總膽紅素和FIB含量與認(rèn)知量表評(píng)分的相關(guān)分析總膽紅素濃度與MMSE和MoCA總評(píng)分均呈正相關(guān) （r=0.271，P=0.042；r=0.341，P=0.009），與MoCA子項(xiàng)目中的視空間與執(zhí)行功能（r=0.322，P=0.024）、注意力（r=0.232，P=0.034）、延遲回憶（r=0.307，P=0.005）呈正相關(guān)，與命名（r=0.149，P=0.126）、語言（r=0.157，P=0.154）、抽象思維（r=0.177，P=0.108）、定向（r=0.078，P=0.429）無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性；FIB含量與MMSE和Mo-CA 總評(píng)分均呈負(fù)相關(guān) （r=-0.538，P=0.001；r=-0.464，P=0.007），與MoCA子項(xiàng)目中的視空間與執(zhí)行功能（r=-0.321，P=0.013）、注意力（r=-0.305，P=0.016）、延遲回憶（r=-0.376，P=0.003）、抽象思維（r=-0.295，P=0.017）呈負(fù)相關(guān)，與命名（r=-0.135，P=0.309）、 語言 （r=-0.162，P=0.307）、 定向（r=-0.099，P=0.491）無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。

2.4 VCIND的危險(xiǎn)因素分析將年齡、性別、高血壓、糖尿病、抽煙、喝酒、受教育年限、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、膽紅素及FIB含量行單因素分析，對(duì)其中P＜0.05者（年齡、受教育年限、糖尿病、膽紅素及纖維蛋白原水平）行Logistic回歸分析，在調(diào)整各種變量后發(fā)現(xiàn)較高的年齡及纖維蛋白原水平是VCIND的危險(xiǎn)因素，較高的教育年限及總膽紅素水平是保護(hù)性因素（表3）。

表3 VCIND的危險(xiǎn)因素非條件Logistic回歸分析

3 討論

VCIND是指由血管原因引起的或與血管性原因有關(guān)的輕度認(rèn)知損害綜合征，是正常認(rèn)知與癡呆之間的過渡階段，因此，早期發(fā)現(xiàn)并干預(yù)VCIND及其危險(xiǎn)因素有重要意義[7]。

早在 1987年，STOCKER等[3]研究證明，膽紅素?fù)碛锌寡?、抗氧化等多種生物學(xué)活性。周霞等[4]研究表明血清總膽紅素水平降低與皮質(zhì)下缺血性腦血管病患者認(rèn)知損害之間存在相關(guān)性。我們的研究結(jié)果表明，VCIND患者血清膽紅素水平較對(duì)照組明顯減低，與認(rèn)知功能評(píng)分呈正相關(guān)性。與以往多數(shù)只研究整體認(rèn)知不同的是，本次研究將認(rèn)知領(lǐng)域中的視空間執(zhí)行功能、注意力等項(xiàng)目進(jìn)行相關(guān)分析，顯示總膽紅素水平與視空間與執(zhí)行功能、注意力、延遲回憶存在相關(guān)性，在調(diào)整年齡、糖尿病及高血壓等危險(xiǎn)因素后這種相關(guān)性仍然存在,表明膽紅素水平與認(rèn)知損害有較強(qiáng)的相關(guān)性。由于本研究選取的病例組患者中的腦血管病患者處于慢性期，排除了由急性腦血管病產(chǎn)生的自由基和急性炎癥反應(yīng)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，故我們推測(cè)VCIND患者血清膽紅素水平的降低，可能與顱腦慢性缺血缺氧及炎癥反應(yīng)對(duì)膽紅素的損耗有關(guān)。所以我們認(rèn)為良性血清膽紅素水平的增高可能對(duì)VCI有保護(hù)作用，有待于以后進(jìn)一步研究證實(shí)。

纖維蛋白原有重要的凝血功能，能促進(jìn)血小板聚集，使血液粘稠度增高，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的加劇和血管管腔的狹窄，與腦卒中有關(guān)[8]。已有證據(jù)表明，炎癥在認(rèn)知障礙的發(fā)病中起一定作用，F(xiàn)IB作為炎性因子與認(rèn)知損害有關(guān)。本研究結(jié)果顯示：VCIND組患者血漿FIB水平顯著高于正常對(duì)照組，F(xiàn)IB水平與MoCA等認(rèn)知功能評(píng)分存在明顯的負(fù)相關(guān)，在調(diào)整各種危險(xiǎn)因素后依然有負(fù)相關(guān)性。這種相關(guān)性的存在我們認(rèn)為通過以下多種途徑實(shí)現(xiàn)：①FIB作為一種炎性因子，可引起神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，引起細(xì)胞的氧化損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[9]；②AHN等[10]研究表明，F(xiàn)IB和凝血因子Ⅻ與β淀粉樣蛋白（Aβ）之間的相互作用使腦血管纖維蛋白沉積增加,破壞血腦屏障，增加血管通透性，從而損傷神經(jīng)元導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降；③纖維蛋白原作為腦卒中的危險(xiǎn)因素[8]間接參與了血管性認(rèn)知損害。LOPES等[11]研究認(rèn)為控制纖維蛋白原水平以及改善衛(wèi)生保健可能會(huì)延緩社會(huì)老齡化的低認(rèn)知表現(xiàn),這與本研究相輔相成。

在眾多的研究中認(rèn)為FIB與相對(duì)年輕的腦血管病患者的認(rèn)知損害有關(guān)，尚不清楚這種關(guān)聯(lián)是否適用于年齡更高的老年人，本研究結(jié)果顯示：VCIND 組患者平均年齡（72.38±7.99）歲，多數(shù)大于75歲，這與HUANG等[12]研究結(jié)果不一致，可能與部分入組者合并有高血壓、糖尿病等有關(guān)。本次研究表明，VCIND患者主要為視空間與執(zhí)行功能、延遲回憶、注意力等認(rèn)知方面受損，回歸分析顯示：高齡、糖尿病、較高的纖維蛋白原水平是VCIND的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較高的總膽紅素水平和教育程度是保護(hù)性因素。既往研究表明高膽固醇血癥與認(rèn)知功能下降有關(guān)[13]，高血壓和認(rèn)知功能障礙及癡呆的相關(guān)性亦得到諸多研究的證實(shí)，但本研究發(fā)現(xiàn)血脂水平及高血壓與VCIND不存在相關(guān)性，可能與病例組患者長(zhǎng)期服用他汀類降脂藥及兩組相匹配或樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，VCIND患者血清膽紅素濃度較認(rèn)知正常人減低，與認(rèn)知損害呈正相關(guān)性；而血漿FIB升高，與認(rèn)知損害呈負(fù)相關(guān)。將來也許能通過調(diào)整血清膽紅素水平來緩解動(dòng)脈硬化及改善VCIND的預(yù)后。通過降低FIB水平來預(yù)防和治療VCI可能有一定的臨床意義。由于本次研究VCIND組血漿FIB平均濃度在正常范圍內(nèi)，能否通過對(duì)其進(jìn)行降纖及降到什么程度來降低腦卒中的發(fā)病率、改善認(rèn)知值得進(jìn)一步研究。因本研究樣本量較小，入組者多伴有不同的基礎(chǔ)疾病，這些因素均可能對(duì)結(jié)果造成偏倚，在以后的研究中加以改進(jìn)。