腎功損害致卵巢癌患者HE4異常增高一例

楊金燕，李 陽，石國棟，王 寧，王言奎

（青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003）

卵巢癌（ovarian cancer）是目前死亡率最高的婦科惡性腫瘤，由于卵巢位于盆腔深部，早期臨床癥狀不明顯，并缺乏有效診斷方法，多達(dá)70%的患者確診時(shí)已為FIGO分期Ⅲ和Ⅳ期[1]。目前卵巢癌的篩查主要依靠陰道超聲檢查和腫瘤標(biāo)記物檢測，后者包括糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）和人附睪分泌蛋白4（human epididymis protein，HE4），HE4較CA125特異性高，在鑒別卵巢良惡性腫瘤及病情評估中廣泛應(yīng)用，但在腎功異常卵巢癌患者中應(yīng)用HE4評估病情時(shí)需綜合考慮。

1 病例報(bào)告

患者于某，女，61歲，因“腹脹20余天”于2014年2月于我院婦科就診。既往無腎臟相關(guān)疾病。45歲自然絕經(jīng)，G3P2A1。?？撇轶w示三合診子宮直腸陷凹可捫及直徑約5cm腫物，質(zhì)硬，活動(dòng)差，查血CA125:1402.00U/ml（參考值：0～35U/ml），HE4:2535.5pmol/L（參考值：0～140pmol/L）。婦科超聲示雙附件區(qū)均見直徑約3cm實(shí)性低回聲團(tuán)塊，盆腔內(nèi)腹膜不規(guī)則增厚，子宮直腸陷凹探及2.9x3.1cm低回聲團(tuán)塊。PET-CT示腹主動(dòng)脈、雙側(cè)髂血管區(qū)等多發(fā)大小不等淋巴結(jié)，盆腔腹膜、大網(wǎng)膜、腸系膜等多處增厚，腹、盆腔、胸腔大量積液。子宮直腸陷凹腫物穿刺病理示卵巢低分化腺癌浸潤。初步診斷：卵巢癌。患者卵巢癌多發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移難以行理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，于2014年2月至2014年3月期間行紫杉醇靜脈化療聯(lián)合鉑類腹腔化療2次，化療后復(fù)查CA125:239.00U/ml，HE4:119.6pmol/L，較前下降明顯。再次行婦科檢查，三合診示子宮直腸陷凹腫物較前減小，CT示盆腔轉(zhuǎn)移灶較前稍減少。于2014年4月3日在全麻下行理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+腹腔熱灌注化療術(shù)[2]，術(shù)中見子宮正常大小，雙側(cè)卵巢略增大，表面見細(xì)小結(jié)節(jié)，子宮直腸陷凹見直徑約4cm的壞死區(qū)域，乙狀結(jié)腸表面見約8×5cm腫瘤壞死灶，腹膜及腸管表面多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，大網(wǎng)膜餅狀增厚，手術(shù)當(dāng)日及隔日行鉑類腹腔熱灌注2次。于2014年4月3日在全麻下行理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+腹腔熱灌注化療術(shù)[2]，術(shù)中見子宮正常大小，雙側(cè)卵巢略增大，表面見細(xì)小結(jié)節(jié)，子宮直腸陷凹見直徑約4cm的壞死區(qū)域，乙狀結(jié)腸表面見約8×5cm腫瘤壞死灶，腹膜及腸管表面多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，大網(wǎng)膜餅狀增厚，手術(shù)當(dāng)日及隔日行鉑類腹腔熱灌注2次。術(shù)后病理示左、右卵巢、輸卵管低分化漿液性腺癌，宮旁組織、大網(wǎng)膜、腸壁結(jié)節(jié)、腹主動(dòng)脈旁及盆腔淋巴結(jié)見多發(fā)癌轉(zhuǎn)移。手術(shù)病理診斷：卵巢癌（ⅢC，G3）。術(shù)后復(fù)查CA125:90.75U/mL，HE4：113pmol/L，術(shù)后再次行紫杉醇聯(lián)合鉑類化療?；颊咝g(shù)后第4次化療后出現(xiàn)腎功異常，查血肌酐：140μmol/L（參考值：31～132μmol/L）、尿酸：526μmol/L（參考值：89.2～339μmol/L），腎內(nèi)科會(huì)診后“腎功能不全”診斷明確，予金水寶膠囊等改善腎功治療?；熯^程中CA125持續(xù)下降，第4次化療后降至正常，維持在10U/mL以下；HE4維持在110pmol/L左右，但于術(shù)后第5次化療后逐漸升高，末次化療結(jié)束于2014年11月25日，共8療程，復(fù)查CA125:7.03 U/mL，HE4:162 pmol/L，評估PET-CT及查體均無明顯異常，考慮HE4升高不排除腎功影響，暫不考慮腫瘤復(fù)發(fā)，經(jīng)討論后決定結(jié)束化療治療，門診隨訪。

門診隨訪期間，患者CA125維持在10U/mL，HE4波動(dòng)于150～170pmol/L之間?；熃Y(jié)束6月后患者血肌酐逐漸下降，HE4值亦下降，于化療結(jié)束1年后HE4及腎功降至正常?；颊?016年10月21日復(fù)查CA125升高至31.47U/mL，HE4:109.5pmol/L，血肌酐：116μmol/L、尿酸：300μmol/L，再次行PET-CT檢查示右側(cè)頸部及鎖骨上區(qū)可見多個(gè)增大的淋巴結(jié)，大者直徑約20mm，考慮該腫大淋巴結(jié)為新發(fā)腫瘤病灶，遂在超聲引導(dǎo)下行右側(cè)頸部淋巴結(jié)穿刺活檢，病理示低分化轉(zhuǎn)移性腺癌浸潤，來源于卵巢，考慮卵巢癌復(fù)發(fā)。考慮患者復(fù)發(fā)距化療結(jié)束超過6個(gè)月，遂再次給予“紫杉醇聯(lián)合卡鉑”化療6次，化療過程中CA125持續(xù)下降，未見HE4及腎功異常。末次化療結(jié)束于2017月6月8日，復(fù)查CA125：9.49 U/mL，HE4:103.1pmol/L，血肌酐：115μmol/L、尿酸：390μmol/L。患者現(xiàn)定期門診隨訪，無明顯不適，復(fù)查CT及B超均未見明顯異常。見圖1。

2 討 論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的三大惡性腫瘤之一，約75%為卵巢上皮性惡性腫瘤，其死亡率居?jì)D科惡性腫瘤首位，約70%的患者經(jīng)過治療完全臨床緩解后仍會(huì)復(fù)發(fā)[1]。已有數(shù)百種潛在血清標(biāo)記物被用于輔助診斷卵巢癌，包括廣泛的細(xì)胞因子、生長因子、粘附分子等，但目前僅有CA125被廣泛應(yīng)用于卵巢癌臨床實(shí)踐。HE4是卵巢癌的新型腫瘤標(biāo)記物，由位于染色體20q12～13.1的HE4基因（又名WFDC2）編碼，含乳清酸性蛋白（whey acidicprotein，WAP）結(jié)構(gòu)域，相對分子質(zhì)量約為13000 kd，被譽(yù)為“25 年來第1個(gè)有效的新的卵巢癌標(biāo)記物”[3]。除腎功能外，年齡、感染、炎癥、激素水平等病理生理因素[6]均對血清HE4水平有重要影響。

圖1 CA125、HE4及肌酐的變化趨勢

HE4和CA125均可作為評判療效的血清學(xué)標(biāo)志物，CA125特異性較低，假陽性率高。與CA125相比，HE4在卵巢癌復(fù)發(fā)監(jiān)測方面敏感度更高，比CA125提前3個(gè)月升高[1]。目前臨床上HE4廣泛應(yīng)用于卵巢癌的診斷、化療療效監(jiān)測及預(yù)后、復(fù)發(fā)等方面，但均未考慮患者腎功對HE4的影響。本文章所述病例中，采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件，通過Pearson法對本患者的HE4、CA125水平與腎功能指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性檢驗(yàn)，HE4水平與血肌酐、尿酸水平呈明顯正相關(guān)( P＜0.05)；而CA125水平與血肌酐、尿酸水平無明顯相關(guān)(表1)。提示相對于CA125，HE4水平受腎功損害影響較大，而卵巢癌患者在化療過程中出現(xiàn)不同程度的腎功受損情況并不少見。Nagy等[4]的研究也證實(shí)了HE4水平和腎損害有密切關(guān)系。進(jìn)一步研究表明，合并腎功能損害的婦科良性疾病患者的CA125水平顯著低于卵巢癌患者，而HE4水平與卵巢癌患者相當(dāng)[5]。

表1 患者HE4、CA125水平與腎功能指標(biāo)的相關(guān)性

本報(bào)道中，患者化療后腫瘤標(biāo)志物變化趨勢出現(xiàn)1次明顯的分離（見圖1）。患者術(shù)后化療過程中，CA125持續(xù)下降，于術(shù)后第4次化療后降至正常并維持在低水平；HE4術(shù)后已降至正常，但于第5次化療后出現(xiàn)短暫上升趨勢，在化療結(jié)束時(shí)，HE4水平一直高于正常值，與患者腎功受損同一時(shí)間，待腎功好轉(zhuǎn)后HE4緩慢下降?；颊吣[瘤復(fù)發(fā)時(shí)，CA125升高趨勢明顯，HE4亦出現(xiàn)緩慢升高，此時(shí)患者腎功正常，在復(fù)發(fā)化療后CA125、HE4均持續(xù)下降至正常并維持在低水平。根據(jù)患者病情分析，除腫瘤負(fù)荷外，患者HE4水平受腎臟功能影響較大，而CA125影響較小，因此引起治療過程中腫瘤標(biāo)記物的分離。消除腎功能影響后，HE4可基本反映病情。因此，對此患者而言，CA125為更敏感及特異性指標(biāo)。

本報(bào)道特別之處在于，患者由于化療引起腎功損傷，從而影響HE4水平，進(jìn)而干擾病情評估。該病例提醒我們對于合并腎功異常的卵巢癌患者，在患者的療效評估及指導(dǎo)用藥方案時(shí)需綜合考慮腎功對HE4水平的影響，我們要關(guān)注腎臟功能對HE4的影響，避免單憑HE4水平指導(dǎo)用藥方案甚至過度化療。