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    結(jié)締組織病合并發(fā)熱129例臨床分析

    2018-08-05 12:09:04張智勇林素仙姜建昌王勝男盧陽(yáng)楊美綠陳萍
    浙江醫(yī)學(xué) 2018年14期
    關(guān)鍵詞:肺部癥狀藥物

    張智勇 林素仙 姜建昌 王勝男 盧陽(yáng) 楊美綠 陳萍

    結(jié)締組織?。╟onnective tissue disease,CTD)是一種主要侵犯全身結(jié)締組織和血管的自身免疫性疾病。結(jié)締組織分布的廣泛性決定了此類疾病臨床表現(xiàn)的多樣性,它常累及全身多個(gè)臟器系統(tǒng)。但此類疾病也有很多共性,如長(zhǎng)期不規(guī)則發(fā)熱、病情反復(fù),抗菌藥物治療無(wú)效而糖皮質(zhì)激素治療能緩解。發(fā)熱是CTD的常見(jiàn)癥狀,幾乎所有CTD均可導(dǎo)致發(fā)熱,是長(zhǎng)期不明原因發(fā)熱的原因之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)CTD在發(fā)熱待查的原因中占比為6.1%~16.9%,尤以成人斯蒂爾?。╝dult onset still disease,AOSD)和血管炎最常見(jiàn)[1-2]。同時(shí),CTD 合并感染時(shí)也常會(huì)導(dǎo)致發(fā)熱,鑒別CTD性發(fā)熱還是合并感染所致的發(fā)熱是臨床常遇到的問(wèn)題。筆者對(duì)我院CTD合并發(fā)熱患者進(jìn)行回顧性分析,旨在提高對(duì)該類疾病的鑒別能力。

    1 資料和方法

    1.1 一般資料 收集2015年7月至2017年10月我院風(fēng)濕免疫科住院診治的129例CTD合并發(fā)熱患者的臨床資料,男 25 例,女 104 例,年齡 19~82(54.6±16.8)歲,體溫37.7~40.3℃。收集患者的一般情況、發(fā)熱病因、疾病診治情況(是初診或復(fù)診)、發(fā)熱起病時(shí)間(是院前發(fā)熱或院內(nèi)發(fā)熱)等。

    1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所選患者中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis,SSc)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、皮肌炎/多發(fā)性肌炎(dermatomyositis/polymyositis,DM/PM)、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(anti-neutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis,AAV)、白塞?。˙ehcet’s disease,BD)、AOSD、干燥綜合征(Sjogren’s syndrome,SS)、未分化結(jié)締組織?。╱ndifferentiation connective tissue disease,UCTD)的診斷均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology,ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(The European League Against Rheumatism,EULAR)推薦的分類診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除功能性發(fā)熱(如生理性發(fā)熱、季節(jié)性發(fā)熱、運(yùn)動(dòng)后發(fā)熱、神經(jīng)功能性發(fā)熱等)者。發(fā)熱病因確認(rèn)方法:臨床病情演變經(jīng)過(guò)和(或)治療效果;體液、血清及病原學(xué)等檢測(cè);影像學(xué)和病理學(xué)檢查,包括組織活檢、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查、CT/MRI檢查等。

    1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 CTD分布情況 129例CTD合并發(fā)熱的患者中,RA 48例(37.2%),SLE 24例(18.6%),PM/DM 15例(11.6%),BD 12例(9.3%),UCTD 11例(8.5%),硬皮病8例(6.2%),SS 7例(5.4%),AAV 3例(2.3%),ASOD 1例(0.8%)。

    2.2 病因分析 129例CTD合并發(fā)熱病因構(gòu)成中,疾病活動(dòng)52例(40.3%),繼發(fā)感染72例(55.8%),藥物熱5例(3.8%),腫瘤2例(1.6%)。

    52例疾病本身活動(dòng)發(fā)熱中RA 16例(30.8%),SLE 14例(26.9%),UCTD 9例(17.3%),BD 5例(9.6%),AAV 3例(5.8%),DM3例(5.8%),SS 1例(1.9%),ASOD 1例(1.9%)。

    72例繼發(fā)感染中肺部感染34例(47.2%),以細(xì)菌感染為主25例(73.5%),還有真菌4例、肺結(jié)核2例、肺膿腫1例;上呼吸道感染14例(19.4%);泌尿道感染2例(2.7%);軟組織感染 3例(4.2%);帶狀皰疹 3例(4.2%);腸道感染3例(4.2%);淋巴結(jié)炎1例(1.4%);上頜竇感染1例(1.4%);敗血癥11例(15.3%)(其中泌尿道感染相關(guān)3例,肺部感染4例,粒細(xì)胞缺乏伴感染2例,不明原因2例)。

    5例藥物熱中唑來(lái)膦酸注射液相關(guān)4例,抗生素相關(guān)1例。腫瘤2例(1.6%),均為肺惡性腫瘤。

    其中1例SLE患者發(fā)熱包括疾病活動(dòng)和腸道感染共同參與,ASOD患者起初因疾病活動(dòng)住院,住院過(guò)程中出現(xiàn)藥物熱。

    2.3 初復(fù)診及不同發(fā)熱起病時(shí)間者病因比較 初診患者發(fā)熱以疾病活動(dòng)為主,其疾病活動(dòng)+其他的比率明顯高于復(fù)診患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。復(fù)診患者發(fā)熱原因以繼發(fā)感染為主,其繼發(fā)感染的比率明顯高于初診患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表1。院前發(fā)熱患者的發(fā)熱原因以疾病活動(dòng)多見(jiàn),而院內(nèi)發(fā)熱患者以繼發(fā)感染為主,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見(jiàn)表2。

    表2 不同發(fā)熱起病時(shí)間的病因比較[例(%)]

    3 討論

    發(fā)熱是臨床常見(jiàn)癥狀之一,其原因復(fù)雜、表現(xiàn)各異。至今不明原因發(fā)熱仍然是困惑臨床醫(yī)師的常見(jiàn)難題之一,而作為不明原因發(fā)熱的常見(jiàn)病因CTD表現(xiàn)發(fā)熱癥狀多見(jiàn)[3],且CTD發(fā)熱還往往可能由于合并感染所致,并且誘發(fā)、加重原發(fā)疾病,此時(shí)鑒別發(fā)熱是疾病本身癥狀還是繼發(fā)感染顯得尤為重要,必將導(dǎo)致截然不同的治療措施。因此,提高對(duì)CTD合并發(fā)熱的認(rèn)識(shí)水平,才能采取針對(duì)性治療,提高療效。

    本組患者中疾病本身活動(dòng)發(fā)熱52例,包括RA、SLE、UCTD、DM、AAV、BD、PSS、ASOD,而入組的 8 例SSC均非疾病活動(dòng)發(fā)熱,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4]。CTD發(fā)熱常由于一系列免疫異常反應(yīng)產(chǎn)生大量的IL-2、IL-6、TNF-α等炎性介質(zhì)作為內(nèi)源性致熱原引起,發(fā)熱形式多樣、可持續(xù)高熱或低熱、間歇發(fā)熱,時(shí)間可長(zhǎng)可短,可首發(fā),也可在疾病過(guò)程中出現(xiàn)[3]。CTD發(fā)熱多發(fā)生在起病初期或雖經(jīng)治療仍未得到有效控制之時(shí),是其處于活動(dòng)的結(jié)果,常有原發(fā)病的癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查異常[5]。

    SLE在病程中約有80%的患者出現(xiàn)發(fā)熱,其中50%左右以發(fā)熱為首發(fā)癥狀。SLE疾病本身引起的發(fā)熱多發(fā)生在疾病活動(dòng)期,除發(fā)熱外,常還存在其他提示病情活動(dòng)的表現(xiàn)。RA患者在發(fā)熱同時(shí)需注意其各關(guān)節(jié)疼痛的特征,有些在出現(xiàn)明顯關(guān)節(jié)癥狀前可有數(shù)周的低熱,少數(shù)患者可出現(xiàn)高熱。RA疾病活動(dòng)時(shí)常伴血沉及C-反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)升高,部分患者伴有關(guān)節(jié)外癥狀如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺間質(zhì)病變、類風(fēng)濕血管炎等。PM/DM是橫紋肌非化膿性炎性肌病,常伴發(fā)熱,表現(xiàn)為中低度熱,甚至高熱,常有肌酶升高,四肢近端肌無(wú)力等表現(xiàn),但患者發(fā)熱可與肌肉癥狀不平行。SS約半數(shù)患者出現(xiàn)低熱,偶有高熱,紫癜樣皮疹具有特征性,免疫球蛋白、血沉常升高。血管炎是一組以血管的炎癥與破壞為主要病理改變的異質(zhì)性疾病,都常伴有發(fā)熱,在Zenoa[6]的研究中發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞動(dòng)脈炎和風(fēng)濕性多肌痛在非感染性疾病中導(dǎo)致發(fā)熱的比率為47.4%,是引起老人不明原因發(fā)熱常見(jiàn)原因。在發(fā)熱性疾病出現(xiàn)多系統(tǒng)損害、進(jìn)行性腎功能不全、肺部多變或固定的陰影空洞、多發(fā)性神經(jīng)根炎、紫癜性皮疹或網(wǎng)狀青斑、無(wú)脈或血壓升高、不明原因的耳鼻喉或眼部病變等不能解釋的情況,均需考慮血管炎的可能。ASOD以高熱、一過(guò)性皮疹、關(guān)節(jié)炎和白細(xì)胞升高為主要表現(xiàn),臨床并不少見(jiàn),發(fā)熱幾乎見(jiàn)于所有的患者(98%~100%),易伴肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、咽痛等,與敗血癥發(fā)熱主要區(qū)別是各種微生物培養(yǎng)陰性,抗菌藥物治療無(wú)效。

    本組病例中發(fā)熱是CTD繼發(fā)感染者72例,其中以肺部感染為主,占34例,肺部感染以細(xì)菌感染為主25例,還有真菌,肺結(jié)核,肺膿腫等;其他感染包括上呼吸道感染,泌尿道感染,軟組織感染,帶狀皰疹,腸道感染,淋巴結(jié)炎,上頜竇感染等,更有11例出現(xiàn)敗血癥等嚴(yán)重感染。CTD由于系自身免疫性疾病,患者長(zhǎng)期、大劑量服用糖皮質(zhì)激素和使用免疫抑制劑,免疫力低下,非常容易繼發(fā)感染。

    正如本組患者提示最常見(jiàn)的感染部位為肺,其他包括泌尿系,腸道,皮膚及血流等。CTD是一種主要侵犯全身結(jié)締組織和血管的自身免疫性疾病,常累及全身多個(gè)臟器系統(tǒng),肺臟是較易受累的器官之一。間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease,ILD)是 CTD 最常見(jiàn)的肺臟受累表現(xiàn)。ILD導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)與功能等改變,可能與易繼發(fā)肺部感染存在一定的相關(guān)性。本組患者中繼發(fā)肺部感染的患者大都有不同程度的肺間質(zhì)改變,肺間質(zhì)病變合并肺部感染患者,病情常較復(fù)雜,進(jìn)展較快,部分表現(xiàn)為反復(fù)感染,細(xì)菌、真菌混合感染等。CTD患者尤其合并ILD患者,當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱時(shí),尤其需謹(jǐn)慎繼發(fā)肺部感染可能。

    本組患者提示最常見(jiàn)的病原微生物是細(xì)菌,還包括病毒,結(jié)核菌及真菌,后兩者更需臨床注意[7]。近年來(lái)結(jié)核感染呈增高趨勢(shì),臨床肺結(jié)核及其他部位結(jié)核極為常見(jiàn),當(dāng)CTD患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)長(zhǎng)期的發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、體重下降,應(yīng)懷疑是否存在結(jié)核分枝桿菌感染。工作中注意胸部X線檢查、PPD試驗(yàn)、T-SPOT試驗(yàn),不應(yīng)簡(jiǎn)單、草率除外體內(nèi)結(jié)核灶的存在,對(duì)于粟粒性肺結(jié)核更不應(yīng)根據(jù)一次陰性胸部X線檢查報(bào)告而排除。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)結(jié)核分枝桿菌感染給予足夠的重視。此外,還需注意體內(nèi),尤其深部真菌感染所致發(fā)熱,在結(jié)締組織疾病患者,此類情況多見(jiàn),特別是大劑量、廣譜抗菌藥使用后發(fā)熱者。

    CTD的臨床表現(xiàn)與感染的癥狀、體征相互摻雜、難以區(qū)分、受激素和免疫抑制劑等藥物影響、多數(shù)患者發(fā)生感染后的表現(xiàn)非典型。因此,凡有感染危險(xiǎn)因素存在者應(yīng)定期做全面,深入的檢查,避免把感染誤作疾病活動(dòng)而不恰當(dāng)加大腎上腺糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑用量,導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。及早診斷,盡早給予有效的抗菌藥物治療是提高CTD感染患者治愈,降低病死率的關(guān)鍵。

    本組藥物熱相關(guān)5例,其中唑來(lái)膦酸注射液相關(guān)4例,其中原發(fā)病RA2例,SLE1例,UCTD1例,他們均因合并骨質(zhì)疏松予唑來(lái)膦酸注射液治療。唑來(lái)膦酸注射液能明顯改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨密度,并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。發(fā)熱是應(yīng)用唑來(lái)膦酸后最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。Dicuonzo等[10]認(rèn)為唑來(lái)膦酸可抑制細(xì)胞內(nèi)法呢基磷酸合成酶,導(dǎo)致其上游香葉基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯堆積,后兩者促進(jìn) T淋巴細(xì)胞活化、增殖,釋放TNF-α、IL-6等炎性反應(yīng)介質(zhì),從而導(dǎo)致一過(guò)性發(fā)熱和流感樣癥狀。Khajuria等[11]研究進(jìn)一步證實(shí),唑來(lái)膦酸可通過(guò)抑制甲醛戊酸途徑促進(jìn)炎性反應(yīng)介質(zhì)釋放,誘發(fā)發(fā)熱、白細(xì)胞和血小板一過(guò)性降低、頭痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛等不良反應(yīng)。隨著機(jī)體對(duì)TNF-α和IL-6的清除,上述癥狀可消失。此類發(fā)熱有明顯藥物使用經(jīng)過(guò),臨床上較易鑒別。另1例表現(xiàn)為泰能及萬(wàn)古霉素相關(guān)發(fā)熱,該例為成人STILL患者,入院時(shí)臨床表現(xiàn)均符合成人STILL表現(xiàn),但該患者PCT也較高,遂予泰能及萬(wàn)古霉素等治療排除感染可能,但效果欠佳,予加用激素治療,起初效果可,后出現(xiàn)體溫再次升高,激素加量效果欠佳,予停用泰能及萬(wàn)古霉素后,體溫明顯控制,癥狀好轉(zhuǎn)。該患者表現(xiàn)為兩個(gè)階段,開(kāi)始由于疾病本身活動(dòng)發(fā)熱,后治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物熱相關(guān)。此類患者也需要引起醫(yī)生的重視,平時(shí)對(duì)某一疾病的治療效果達(dá)不到預(yù)期時(shí),需重新思考分析,是否存在其他相關(guān)因素,甚至于之前的診斷是否成立等。

    合并腫瘤是CTD患者發(fā)熱的另一個(gè)較為常見(jiàn)的原因。本組病例合并腫瘤2例,均為肺惡性腫瘤。目前對(duì)存在于腫瘤與CTD之間的發(fā)病機(jī)制所知甚少,可能與許多治療風(fēng)濕性疾病的藥物調(diào)節(jié)免疫,可以直接或間接地增加繼發(fā)腫瘤有關(guān)[12]。腫瘤通常出現(xiàn)在受炎癥和纖維化累及的臟器,包括肺,乳腺,皮膚和食管。其中肺癌的發(fā)生率升高其原因可能與肺纖維化有關(guān)。因此,在以上疾病中,當(dāng)疾病控制后出現(xiàn)發(fā)熱,除要考慮合并感染,也需排除是否合并腫瘤。

    對(duì)于不同疾病診治情況及發(fā)熱起病時(shí)間的病因分析,本研究發(fā)現(xiàn),初診患者發(fā)熱多由于疾病活動(dòng),而復(fù)診患者繼發(fā)感染多見(jiàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。復(fù)診的CTD患者大多已經(jīng)使用激素及免疫抑制劑治療一段時(shí)間,免疫力常低下,是繼發(fā)感染的危險(xiǎn)因素,除了個(gè)別有不規(guī)律用藥史,導(dǎo)致疾病活動(dòng)復(fù)發(fā)的,大部分表現(xiàn)為繼發(fā)感染。CTD患者長(zhǎng)期的隨訪過(guò)程中,當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱時(shí),需謹(jǐn)慎繼發(fā)感染情況,尤其需謹(jǐn)慎真菌及病毒等感染,病情常兇險(xiǎn)。本研究提示在住院過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱患者繼發(fā)感染的發(fā)生率明顯高于住院之前發(fā)熱,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CTD患者經(jīng)治療后發(fā)熱已停止在治療過(guò)程中又出現(xiàn)發(fā)熱,尤其需排除感染。

    CTD發(fā)熱的原因多種多樣,主要與疾病活動(dòng),感染,合并腫瘤有關(guān),部分患者可能在治療過(guò)程中出現(xiàn)藥物熱等,而患者發(fā)熱起病的情況及診治經(jīng)過(guò)有助于病因的分析。對(duì)于CTD患者出現(xiàn)發(fā)熱,一定要仔細(xì)分析其發(fā)熱原因,慎重處理。

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