腦深部電刺激或脊髓電刺激療法對(duì)最小意識(shí)狀態(tài)的治療效果

王耀伍，尹春麗，賈葉華，張宏義，廖珩，畢麗杰，魏君

(唐山市工人醫(yī)院，河北唐山063000)

最小意識(shí)狀態(tài)(MCS)最初被美國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)稱為最小反應(yīng)狀態(tài)，1997 年Giacino 等將其改稱為MCS，指患者存在嚴(yán)重的意識(shí)障礙，機(jī)體雖然缺乏意識(shí)及思維，但行為表現(xiàn)證明其對(duì)自身及周圍環(huán)境仍具有微小且有明確認(rèn)知的一種狀態(tài)，強(qiáng)調(diào)了患者意識(shí)的存在，區(qū)別于昏迷、植物狀態(tài)或持續(xù)植物狀態(tài)的患者[1～3]。長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，人們對(duì)MCS患者持消極悲觀態(tài)度，患者家屬承受巨大的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。相關(guān)研究[4～6]顯示，通過(guò)音樂(lè)刺激、高壓氧及針灸等綜合康復(fù)療法可促進(jìn)MCS患者的康復(fù)，但均未形成系統(tǒng)規(guī)范的治療方案。因此，開(kāi)展MCS患者的促醒治療仍是目前重要的研究課題。近年來(lái)，隨著神經(jīng)外科及影像學(xué)的不斷發(fā)展，神經(jīng)調(diào)控治療也不斷進(jìn)步，腦深部電刺激(DBS)和脊髓電刺激 (SCS)技術(shù)不斷成熟。研究顯示[7～8]，以DBS和SCS為主的神經(jīng)調(diào)控治療可有效促進(jìn)持續(xù)植物狀態(tài)患者的意識(shí)恢復(fù)，但其對(duì)MCS患者的療效尚缺乏系統(tǒng)的臨床研究?；诖?，本研究選取64例MCS患者進(jìn)行對(duì)照研究，觀察DBS或SCS對(duì)MCS的治療效果。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取唐山市工人醫(yī)院2014年5月～2017年5月收治的MCS患者64例作為觀察對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合Aspen神經(jīng)行為協(xié)作組制訂的最新MCS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]；②因腦外傷或腦血管疾病所致的MCS，且持續(xù)超過(guò)3個(gè)月；③患者年齡18～80歲；④患者家屬簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合持續(xù)植物狀態(tài)評(píng)分量表(PVS)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②因神經(jīng)退行性疾病、顱內(nèi)感染、腦腫瘤術(shù)后及藥物導(dǎo)致的昏迷；③進(jìn)入本研究前意識(shí)好轉(zhuǎn)或持續(xù)惡化者；④伴有嚴(yán)重心肝腎功能不全、生命體征不平穩(wěn)者；⑤合并閉鎖綜合征者；⑥持續(xù)植物狀態(tài)、嚴(yán)重痙攣狀態(tài)及癲癇持續(xù)狀態(tài)者；⑦無(wú)法配合檢查與治療者。按照隨機(jī)數(shù)表法將64例MCS患者分為研究組32例(男19例、女13例，年齡39～75歲)和對(duì)照組32例(男22例、女10例，年齡41～77歲)，兩組性別、年齡有可比性。

1.2 DBS、SCS方法 兩組患者均給予常規(guī)治療，常規(guī)應(yīng)用促神經(jīng)細(xì)胞代謝及改善腦循環(huán)藥物。待生命體征平穩(wěn)后，兩組均給予綜合康復(fù)治療：①針灸：1次/d，每5 d休息2 d再繼續(xù)，連續(xù)治療6個(gè)月。②高壓氧治療：患者每天接受高壓氧治療1次，每治療10 d后，間隔7 d再繼續(xù)治療，連續(xù)治療6個(gè)月。③康復(fù)訓(xùn)練：每日進(jìn)行30～60 min，連續(xù)治療6個(gè)月。④感覺(jué)刺激訓(xùn)練：增強(qiáng)患者對(duì)聲音刺激的反應(yīng)。研究組在上述治療基礎(chǔ)上，給予DBS或SCS：①DBS：若患者腦組織結(jié)構(gòu)完整，未發(fā)現(xiàn)明顯萎縮變形可實(shí)施DBS?；颊呷砺樽砗螅x擇丘腦中央中核-束旁核(CM-Pf)作為刺激的靶點(diǎn)，安裝Leksell-G型立體定向儀基環(huán)，手術(shù)過(guò)程中進(jìn)行MR掃描，由Surgiplan立體定向手術(shù)計(jì)劃系統(tǒng)生成AtlasSpace腦核團(tuán)電子圖譜，將相應(yīng)的解剖靶點(diǎn)數(shù)據(jù)輸入系統(tǒng)，獲得準(zhǔn)確的靶點(diǎn)位置及入路。通過(guò)leadpoint微電極記錄細(xì)胞放電情況并植入電極，連接導(dǎo)線并將7428脈沖發(fā)生器放置于患者胸前皮下。手術(shù)后第7天通過(guò)GE1.5T MR復(fù)查電極植入情況。若確認(rèn)植入良好，設(shè)置參數(shù)(25～100 Hz，100～150 μs，1.0～4.0 V)并開(kāi)機(jī)刺激。②SCS：若患者腦部結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯的萎縮變形，可給予SCS。在X線透視下，全身麻醉后，于患者C5椎體處做直切口，去除棘突及椎板并分離硬膜外腔，在C2～C4節(jié)段放置3587或3589電極，連接臨時(shí)刺激器，進(jìn)行測(cè)試，若信號(hào)準(zhǔn)確，固定電極并連接導(dǎo)線及脈沖發(fā)生器。術(shù)后24 h通過(guò)X線片確認(rèn)電極位置無(wú)誤，設(shè)置參數(shù)(25～100Hz，100～150 μs，1.0～4.0 V)并開(kāi)機(jī)刺激。

1.3 觀察方法 ①于治療前及治療1、3、6個(gè)月時(shí)使用昏迷恢復(fù)量表(CRS-R)、PVS評(píng)估患者意識(shí)狀態(tài)，分值越高則患者意識(shí)狀態(tài)越好。②采用Barthel指數(shù)評(píng)估兩組患者治療6個(gè)月時(shí)的日常生活能力，Barthel指數(shù)越高說(shuō)明患者日常生活能力越好。③統(tǒng)計(jì)并比較兩組患者的促醒率。④對(duì)患者進(jìn)行顱腦MRI掃描，繞過(guò)顱壁及顱底結(jié)構(gòu)，選擇軸位T2WI選正中最大層面對(duì)丘腦、額葉、顳葉的感興趣區(qū)域行多體素1H磁共振波譜(1H-MRS)檢測(cè)，計(jì)算出N-乙酰天門冬氨酸(NAA)、膽堿復(fù)合物(Cho)和肌酸(Cr)的波峰曲線下面積，據(jù)此計(jì)算治療前后NAA/Cr及Cho/Cr，以評(píng)估腦組織代謝情況。⑤采用超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀檢測(cè)兩組患者治療前及治療后6個(gè)月時(shí)的雙側(cè)大腦中動(dòng)脈峰流速 (Vp)、平均流速(Vm)及對(duì)稱性即差值(DVp和DVm)等指標(biāo)，據(jù)此評(píng)估腦血流動(dòng)力學(xué)變化。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后CRS-R、PVS評(píng)分比較 治療1、3、6個(gè)月時(shí)，兩組CRS-R、PVS評(píng)分與治療前相比，P均<0.05；治療1、3、6個(gè)月時(shí)，研究組CRS-R、PVS評(píng)分與對(duì)照組相比，P均<0.05。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后CRS-R、PVS評(píng)分比較(分，

2.2 兩組治療前后Barthel指數(shù)比較 治療前，兩組患者的Barthel指數(shù)均為0。治療6個(gè)月后，研究組Barthel指數(shù)為54.62±20.75，對(duì)照組Barthel指數(shù)為40.47±11.22，兩組相比，P<0.05。

2.3 兩組治療前后促醒率比較 研究組患者實(shí)施SCS 21例、實(shí)施DBS11例，術(shù)后清醒12例，促醒率為37.5%；對(duì)照組患者治療后2例清醒，促醒率為6.3%。兩組促醒率相比，P<0.05。

2.4 兩組治療前后腦組織代謝情況比較 治療后6個(gè)月，兩組患者NAA/Cr升高、Cho/Cr降低，與治療前相比，P均<0.05；治療后6個(gè)月，研究組患者NAA/Cr、Cho/Cr與對(duì)照組相比，P均<0.05。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后NAA/Cr、Cho/Cr比較

2.5 兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療后6個(gè)月，兩組Vp和Vm升高、DVp和DVm降低，與治療前相比，P均<0.05；治療后6個(gè)月，研究組Vp、Vm、DVp、DVm與對(duì)照組相比，P均<0.05。詳見(jiàn)表3。

表3兩組治療前后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

組別VpVmDVpDVm研究組 治療前55.08±6.2428.75±2.8128.11±2.3718.65±2.31 治療后74.81±7.2137.22±3.1416.46±2.557.88±1.63對(duì)照組 治療前56.13±5.9229.46±2.9527.92±2.2118.76±2.43 治療后60.36±6.1433.26±2.5722.64±2.1714.63±1.72

3 討論

MCS患者多由急性腦損傷、腦血管疾病等引起。MCS患者均有嚴(yán)重的意識(shí)障礙，機(jī)體處于一種沒(méi)有意識(shí)及思維，且無(wú)法感知自身及周圍事物的一種生存狀態(tài)，動(dòng)物的思維及情感等能力缺失，保留了睡眠、呼吸、生長(zhǎng)發(fā)育等類似于植物的一些功能，并保留了一些諸如基礎(chǔ)反射運(yùn)動(dòng)、腦干反射等對(duì)外界刺激的基本反應(yīng)，無(wú)法識(shí)別帶有指令、要求等有目的的動(dòng)作[10,11]。MCS患者給其家庭造成極大困擾，患者家屬通常認(rèn)為患者難以恢復(fù)，態(tài)度較為悲觀[12]。當(dāng)前，臨床上對(duì)于MCS患者還缺乏特效治療方法，但研究[13,14]表明，MCS患者的預(yù)后顯著好于持續(xù)植物狀態(tài)患者。通過(guò)綜合性的康復(fù)療法包括針灸、電刺激、高壓氧等[15～17]，可有效改善MCS患者的預(yù)后。

研究[18,19]報(bào)道，通過(guò)刺激持續(xù)植物狀態(tài)患者的CM-Pf或脊髓后索，患者的意識(shí)及行為均得到有效改善，提示通過(guò)外源性電刺激可改善患者的意識(shí)狀態(tài)。MCS患者對(duì)自我和周圍有微弱的認(rèn)知，腦結(jié)構(gòu)損傷輕于持續(xù)植物狀態(tài)患者，因此，我們依托近年國(guó)內(nèi)外的先進(jìn)理念及神經(jīng)調(diào)控技術(shù)和設(shè)備，開(kāi)展了以神經(jīng)調(diào)控治療為主的促醒療法。其中DBS、SCS逐漸成熟且逐漸應(yīng)用于臨床?；颊吣X組織結(jié)構(gòu)完整，未發(fā)現(xiàn)明顯萎縮變形可實(shí)施DBS。DBS作用機(jī)制主要是利用腦立體定向技術(shù)，在腦深部特定神經(jīng)核團(tuán)的位置植入腦深部刺激電極，通過(guò)皮下隧道連接到埋入胸前的脈沖發(fā)生器上。通過(guò)調(diào)控胸前脈沖發(fā)生器將高頻弱電脈沖信號(hào)傳送到腦內(nèi)刺激電極所植入的神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)，調(diào)控神經(jīng)核團(tuán)神經(jīng)元的異常電活動(dòng)。患者腦部結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯的萎縮變形，可給予SCS。SCS作用機(jī)制主要是：①刺激脊髓后索產(chǎn)生的逆行性沖動(dòng)和順行性痛覺(jué)沖動(dòng)發(fā)生沖突；②脊髓后索的逆行性沖動(dòng)激活了脊髓后角的閘門控制系統(tǒng)；③刺激脊髓后索的上行沖動(dòng)在丘腦、皮層產(chǎn)生干擾作用；④高級(jí)中樞下行抑制通路的激活。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療1、3、6個(gè)月時(shí)的CRS-R評(píng)分、PVS評(píng)分均明顯高于治療前及對(duì)照組，治療6個(gè)月后研究組Barthel指數(shù)明顯高于對(duì)照組，表明DBS或SCS的應(yīng)用可提高M(jìn)CS患者的日常生活能力。實(shí)施DBS或SCS的研究組促醒率顯著高于對(duì)照組，提示DBS或SCS的應(yīng)用能夠促進(jìn)MCS患者的意識(shí)恢復(fù)，提高促醒率。NAA是反應(yīng)神經(jīng)元活性的標(biāo)志物，其波峰增高表明腦灌注增加，腦代謝旺盛，神經(jīng)軸索復(fù)原良好。Cho是人體機(jī)體內(nèi)參與細(xì)胞膜的正常新陳代謝的重要物質(zhì)，可反應(yīng)腦損傷后髓鞘脂崩解的情況，若其水平降低，提示細(xì)胞膜的合成代謝得到有效改善，腦神經(jīng)元正在修復(fù)[20]。本研究顯示，治療后6個(gè)月，研究組患者NAA/Cr高于治療前及對(duì)照組，Cho/Cr顯著低于治療前及對(duì)照組，表明通過(guò)DBS或SCS治療可有效改善患者腦循環(huán)和腦組織代謝，加速神經(jīng)組織的修復(fù)。治療后6個(gè)月，研究組患者Vp和Vm高于治療前及對(duì)照組，DVp和DVm低于治療前及對(duì)照組。提示通過(guò)DBS或SCS治療可顯著改善MCS患者的腦血流速度，糾正腦血流動(dòng)力異常，增加缺血腦組織區(qū)域的供血量，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，神經(jīng)調(diào)控的良好促醒作用可能與改善腦組織灌注量及促進(jìn)腦代謝有關(guān)。

總之，臨床上對(duì)MCS患者采取DBS或SCS治療，能夠有效促進(jìn)患者意識(shí)恢復(fù)。但本研究?jī)H為初步觀察，對(duì)于MCS患者腦區(qū)激活程度和連接強(qiáng)度與意識(shí)的具體相關(guān)性、具體最佳治療靶點(diǎn)的選擇、合理參數(shù)的設(shè)置及DBS或SCS 治療的確切效果等均需進(jìn)一步研究探討。