伊班膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇對乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌療法導(dǎo)致骨質(zhì)疏松患者臨床療效研究

劉坤 劉璋 牛靜亞 高潔 辛興濤 劉友強(qiáng)

河北省老年病醫(yī)院，河北 石家莊 050011

乳腺癌是女性排名第一的常見惡性腫瘤，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢。目前乳腺癌主要治療手段為手術(shù)切除，并于術(shù)后輔以內(nèi)分泌治療。乳腺癌內(nèi)分泌治療常用藥物為雌激素拮抗劑(如三苯氧胺)和芳香化酶抑制劑(現(xiàn)在常用的為第三代芳香化酶抑制劑，如來曲唑、阿那曲唑和依西美坦)，主要機(jī)制是通過抑制、去除或干擾雌激素分泌而改變瘤細(xì)胞生長環(huán)境，使瘤細(xì)胞增殖停止于G0/G1期。體內(nèi)雌激素水平的下降使成骨細(xì)胞活性降低，破骨細(xì)胞重吸收功能增加，從而破壞了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的平衡，使骨量減少，骨密度降低，因此內(nèi)分泌治療增加了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率，而骨質(zhì)疏松又會嚴(yán)重影響婦女(特別是絕經(jīng)期中老年婦女)的健康和壽命[1-3]。伊班膦酸鈉屬于雙膦酸鹽化合物，能特異地作用于骨組織，雙膦酸可以高度地親和骨骼中的無機(jī)物，特異性地選擇作用于骨骼，抑制破骨細(xì)胞的活性而發(fā)揮藥理作用[4]。本文主要探討對乳腺癌手術(shù)結(jié)合內(nèi)分泌療法引起骨質(zhì)疏松患者采用伊班膦酸鈉聯(lián)合阿法骨化醇治療的臨床效果。

1 材料和方法

1.1 一般資料

選取2014年2月至2016年4月在我院均因不同程度的骨痛就診，既往有乳腺癌手術(shù)史及內(nèi)分泌藥物(包括雌激素拮抗劑和芳香化酶抑制劑)治療史的90例患者，平均年齡62.2±11.6歲，平均體重指數(shù)22.4±3.5 kg/m2。隨機(jī)將患者分為對照組和研究組，每組45例患者。對照組患者年齡53～79歲，平均年齡64.2±12.1歲；體重指數(shù)18～25 kg/m2，平均體重指數(shù)22.7±3.5 kg/m2。研究組患者年齡55～78歲，平均年齡63.6±10.7歲；體重指數(shù)19～23 kg/m2，平均體重指數(shù)21.9±3.5 kg/m2。通過運(yùn)用統(tǒng)計學(xué)方法比較兩組患者的平均年齡、平均體重指數(shù)一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

①所有患者均為乳腺癌術(shù)后，且通過影像學(xué)、實驗室檢查、診斷等臨床綜合檢查確認(rèn)骨質(zhì)疏松癥(BMD

1.3 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病者；②合并維生素D缺乏癥或其他營養(yǎng)缺性疾?。虎劬哂酗L(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性疾病者；④對本次研究中使用的藥物存在明顯的服用禁忌癥者；⑤無自主意識或精神存在明顯障礙不能配合研究者。

1.4 治療方法

所有患者根據(jù)自身情況進(jìn)行一般治療，對照組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予阿法骨化醇膠囊口服，每次0.5μg，1天2次，1年內(nèi)連續(xù)口服；研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用伊班膦酸鈉注射液靜脈滴注，首次劑量為2 mg，此后均給予3 mg，每3個月滴注1次，用藥1年。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1療效[6]：采取國際上通用的視覺模擬法(VAS劃線法)評價，在無痛與劇痛之間劃一條長線(一般長為100 mm)，一端代表無痛，另一端代表劇痛，讓患者在線上最能反應(yīng)自己疼痛程度之處劃一交叉線。治療前后根據(jù)自己的情況進(jìn)行劃線，并把樣本留存，整個治療結(jié)束后根據(jù)VAS劃線評定患者療效。①顯效：治療后患者疼痛等臨床癥狀消失，檢查骨密度結(jié)果示骨密度有明顯增加；②有效：治療后患者疼痛等臨床癥狀得到有效減輕，劃線明顯靠近“0”點但未完全消失，檢查骨密度結(jié)果示骨密度未下降；③無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5.2骨密度：分別于治療前及治療后采用雙能X線吸收法骨密度測定儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA 美國GE生產(chǎn))測患者腰椎2～4處、股骨頸以及Ward三角區(qū)的骨密度。1.5.3 不良反應(yīng)：對治療過程中患者出現(xiàn)的相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 療效

治療后，對照組療效評價總有效率為73.33%(33/45)，研究組療效評價總有效率為91.11%(41/45)，兩組之間總有效率比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 骨密度

治療前，兩組患者腰椎、股骨頸、Ward三角區(qū)的骨密度之間比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后，兩組患者腰椎、股骨頸、Ward三角區(qū)的骨密度均明顯改善，與同組治療前相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且研究組患者骨密度改善情況明顯優(yōu)于對照組，兩組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]Table 1 Comparison of curative effect between the two groups[n(%)]

表2 兩組患者治療前后骨密度變化Table 2 Changes of bone mineral density before and after the treatment in two groups, (g/cm2,

注：與同組治療前相比，*P<0.05

Note: Compared with the same group before treatment,*P<0.05

2.3 不良反應(yīng)

在治療過程中，對照組患者發(fā)生不良反應(yīng)7例(其中惡心2例、頭昏2例、嘔吐1例、腹痛1例、皮疹1例)，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.6%(7/45)；研究組患者發(fā)生不良反應(yīng)12例(其中發(fā)熱2例、寒戰(zhàn)2例、惡心1例、頭昏3例、嘔吐1例、腹痛2例、皮疹1例)，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%(12/45)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.6679，P>0.05)。

3 討論

乳腺癌是目前臨床上對婦女生命安全造成嚴(yán)重威脅的一種惡性腫瘤，以手術(shù)切除為主、化療和內(nèi)分泌治療為輔的綜合療法明顯延長了乳腺癌患者的存活期。其中內(nèi)分泌治療作為乳腺癌綜合治療的重要組成部分，特別是隨著第三代芳香化酶抑制劑的研發(fā)成功，使得內(nèi)分泌療法在乳腺癌的治療中作用愈發(fā)顯著，是乳腺癌新輔助治療的重要手段。但是，內(nèi)分泌治療藥物作用于雌激素及其受體，通過降低體內(nèi)雌激素水平而發(fā)揮治療乳腺癌的作用，而雌激素水平降低會使骨吸收標(biāo)志物水平升高，加快骨量丟失，降低患者骨密度，從而增加了骨質(zhì)疏松、骨折等疾病的發(fā)生率，其對于乳腺癌患者特別是絕經(jīng)期乳腺癌患者又是另一重打擊[7-9]。骨質(zhì)疏松癥是一種慢性代謝性疾病，對人體危害大，隨著年齡的增長，其發(fā)生率逐步升高，而由于藥物原因造成的骨質(zhì)疏松癥患者，基礎(chǔ)措施包括調(diào)整飲食、運(yùn)動等生活方式、適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充鈣劑等，但是，單純的鈣劑補(bǔ)充不能達(dá)到骨質(zhì)疏松癥的治療效果；還需要根據(jù)患者的情況增加藥物干預(yù)[10-12]。

在當(dāng)前的臨床研究中，對于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的治療，雙膦酸鹽藥物是其中的主要藥物，伊班膦酸鈉為第三代含氮雙膦酸鹽，生物利用度高，治療間歇時間長，服藥次數(shù)少，明顯提高了患者的順應(yīng)性和耐受性，而且患者在使用后不需要保持特定的體位，對于行動不方便的超高齡老年骨質(zhì)疏松人群具有特有的優(yōu)勢。伊班膦酸鈉對于骨骼的親和力較高，雙膦酸可以高度地親和骨骼中的無機(jī)物，特異性地選擇作用于骨骼，強(qiáng)效抑制破骨細(xì)胞活性及誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而起到抑制骨吸收的作用，目前廣泛用于預(yù)防和治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移[13-16]。另外，伊班膦酸鈉的臨床副反應(yīng)發(fā)生率低，即使出現(xiàn)后給予對癥治療后均可消失。阿法骨化醇是一種合成的活性維生素D，在臨床應(yīng)用時，應(yīng)根據(jù)生化指標(biāo)調(diào)節(jié)其服用量，以避免出現(xiàn)高血鈣，尤其對于腎功能不全者應(yīng)監(jiān)測血清中的鈣磷水平。阿法骨化醇進(jìn)入機(jī)體后，在肝臟被迅速轉(zhuǎn)化成為二羥基維生素D3(其具有調(diào)節(jié)鈣和磷酸鹽代謝的作用)，可以提高機(jī)體中的二羥基維生素D3水平，促進(jìn)腸道吸收鈣，促進(jìn)骨礦化，同時可以降低血漿甲狀旁腺激素水平，減少骨鈣消溶，最終達(dá)到緩解和改善因內(nèi)分泌變化導(dǎo)致的腸道鈣吸收障礙所引起的骨質(zhì)疏松[17,18]。

在本次研究中，單純應(yīng)用阿法骨化醇患者的療效有效率為73.33%，而聯(lián)合應(yīng)用伊班膦酸鈉和阿法骨化醇患者的療效有效率為91.11%，兩組之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明在一般治療的基礎(chǔ)上使用阿法骨化醇和伊班膦酸鈉，可以顯著改善骨質(zhì)疏松癥患者的臨床癥狀，提高其治療效果；而且通過在治療前和治療12個月后檢測兩組患者的腰椎、股骨頸、Ward三角區(qū)的骨密度，結(jié)果說明伊班膦酸鈉可以提高鈣的攝入和吸收，更加明顯地增加患者的骨密度，效果明顯優(yōu)于未應(yīng)用組(P<0.05)；另外，在藥物使用過程中，兩組中的部分患者均出現(xiàn)了相關(guān)的不良反應(yīng)，雖然聯(lián)合用藥組的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，但組間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，也說明了聯(lián)合用藥安全可靠。

綜上所述，對乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌療法引起骨質(zhì)疏松患者聯(lián)合給予伊班膦酸鈉和阿法骨化醇進(jìn)行治療，不僅顯著增強(qiáng)臨床療效，對于患者臨床癥狀的改善，骨密度的提高也有明顯的幫助，而且無明顯增加的不良反應(yīng)發(fā)生，安全性高，值得臨床上進(jìn)一步研究應(yīng)用。