有氧運動對心肌增殖的研究進(jìn)展

謝金鳳

摘 要 長期適宜有氧運動可減輕衰老和高血壓引起的心肌細(xì)胞凋亡；運動通過心肌線粒體途徑抵抗缺血再灌注引起的細(xì)胞凋亡，對肌產(chǎn)生保護(hù)作用。增強(qiáng)NRG1/ErbB4信號通路的活動可能成為一種促進(jìn)心肌細(xì)胞再生的分子策略。有氧運動通過多種干細(xì)胞動員在心肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用，規(guī)律有氧運動能提高干細(xì)胞活性。有氧運動通過miRNA表達(dá)在心肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。因此，有氧運動可通過多種細(xì)胞因子和信號分子在心肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。本文綜述了有氧運動對心肌增殖的研究進(jìn)展，總結(jié)現(xiàn)在心肌增殖方面的研究成果。

關(guān)鍵詞 細(xì)胞凋亡 心肌增殖 有氧運動 干細(xì)胞 細(xì)胞周期

有研究發(fā)現(xiàn)，正常生理和運動狀態(tài)下心肌細(xì)胞存在著凋亡現(xiàn)象。從維持心肌細(xì)胞數(shù)量的動態(tài)平衡，穩(wěn)定心功能的角度，推測心肌細(xì)胞必然存在著增殖現(xiàn)象。研究證實，正常心臟存在著固有干（祖）細(xì)胞，心肌細(xì)胞確有增殖能力。盡管其增殖能力非常有限，且更新率隨年齡增長而呈下降趨勢，但在維持心功能穩(wěn)定和受損心肌恢復(fù)方面，具有極其重要的生物學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)意義。已有研究表明，運動對心肌細(xì)胞凋亡產(chǎn)生影響，大強(qiáng)度運動可引起心肌細(xì)胞凋亡顯著增加。如果心肌細(xì)胞不具備增殖能力，那么，運動的風(fēng)險將難以置信。因此推測，運動對心肌細(xì)胞增殖同樣具有一定的影響。之后研究發(fā)現(xiàn)，正常生理和病理情況下成體心肌細(xì)胞存在著增殖現(xiàn)象，且增殖能力隨年齡增長而下降，其細(xì)胞來源主要包括骨髓干細(xì)胞、心肌固有干細(xì)胞、心外膜細(xì)胞和具有收縮功能的單核成體心肌細(xì)胞等，這些細(xì)胞成為心肌損傷后修復(fù)的來源細(xì)胞。

1有氧運動對心肌增殖的影響

適宜的有氧運動鍛煉可使心臟發(fā)生生理性重構(gòu)，有氧性鍛煉作為心血管疾病預(yù)防和康復(fù)的重要手段。長期規(guī)律的適量有氧運動對心臟具有保護(hù)效應(yīng)。在有氧運動引起心肌肥大的過程中，存在著細(xì)胞凋亡和增殖現(xiàn)象。力竭運動和過度訓(xùn)練可造成心肌細(xì)胞凋亡的事實已得到證實，長期適宜有氧運動負(fù)荷可降低心肌梗死（MI）后心肌細(xì)胞凋亡程度、減輕心肌纖維化和促進(jìn)血管再生，運動可顯著改善MI心功能。

2有氧運動中心肌增殖的機(jī)制

2.1 Bcl-2調(diào)控機(jī)制

機(jī)體從發(fā)育期開始，細(xì)胞凋亡與增殖就是兩個緊密相聯(lián)的過程。心肌細(xì)胞凋亡往往代表心功能的適應(yīng)性改變，細(xì)胞凋亡與增殖的動態(tài)平衡對穩(wěn)定心功能具有重要意義。一般認(rèn)為，心肌細(xì)胞的增殖與凋亡屬于共變現(xiàn)象，非因果關(guān)系。細(xì)胞增殖和凋亡過程通過細(xì)胞因子相關(guān)聯(lián)。研究證實，長期適宜有氧運動可減輕衰老和高血壓引起的心肌細(xì)胞凋亡；有氧運動通過心肌線粒體途徑抵抗缺血再灌注引起的細(xì)胞凋亡，對肌產(chǎn)生保護(hù)作用。

研究發(fā)現(xiàn)，在細(xì)胞凋亡的過程中Bcl-2起著至關(guān)重要的作用，它們相互競爭形成同源或異源二聚體，通過調(diào)控線粒體變化，雙向調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，具有促進(jìn)和抑制細(xì)胞凋亡的雙重效應(yīng)。Bcl-2基因具有抑制細(xì)胞凋亡的作用，Bcl-2定位于線粒體外膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、核膜上，直接影響線粒體功能，阻止細(xì)胞凋亡一切早期征象發(fā)生，包括線粒體膜電位的下降，抑制PT孔開放，直接或間接阻止細(xì)胞色素C的釋放，阻止細(xì)胞凋。

張鈞等研究顯示中等強(qiáng)度運動的大鼠心肌細(xì)胞中Bcl-2mRNA表達(dá)顯著增加，而一次性力竭運動和過度訓(xùn)練的大鼠心肌細(xì)胞中Bcl-2mRNA表達(dá)則有下降的趨勢，中等運動強(qiáng)度運動的大鼠心肌細(xì)胞中Bcl-2的表達(dá)，明顯高于一次性力竭運動和過度訓(xùn)練的大鼠。該研究表明有氧運動可抑制心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生。其分子機(jī)制可能為通過增加抗氧化酶活性，抑制氧自由基誘導(dǎo)的心肌凋亡蛋白的表達(dá)，降低心肌線粒體釋放活性氧誘導(dǎo)的細(xì)胞色素C，抑制心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，并增加心肌細(xì)胞對細(xì)胞凋亡的耐受性。

近年來也發(fā)現(xiàn)，Bcl-2和p53表達(dá)與心肌細(xì)胞增殖關(guān)系密切。Bcl-2過表達(dá)可引起心肌細(xì)胞有絲分裂率顯著增加，p53及p53依賴基因下調(diào)。推測Bcl-2過表達(dá)通過形成MDM2-p53復(fù)合物，下調(diào)p53功能，降低心肌細(xì)胞CdkIp21水平，促進(jìn)心肌細(xì)胞的增殖。p53磷酸化可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖蛋白的表達(dá)，p53釋放既引發(fā)凋亡也抑制細(xì)胞周期G1期進(jìn)入S期。在有氧運動引起心肌肥大的過程中，存在著細(xì)胞凋亡和增殖現(xiàn)象。

2.2周期蛋白信號調(diào)控機(jī)制

細(xì)胞周期的激活是細(xì)胞增殖的關(guān)鍵。細(xì)胞周期的G1期進(jìn)入與CDKs時相性激活是細(xì)胞進(jìn)行分裂的關(guān)鍵，CyclinD家族是其關(guān)鍵調(diào)控蛋白，CyclinD2是細(xì)胞由靜止期進(jìn)入細(xì)胞周期的重要調(diào)控蛋。CyclinD2可激活CDK4/6，進(jìn)而激活下游誘導(dǎo)心肌細(xì)胞DNA合成和細(xì)胞增殖。小鼠心梗后CyclinD2蛋白過表達(dá)，促使心肌再生。由此可見，CyclinD2對心肌細(xì)胞周期的激活以及心肌的再生具有重要意義。

田振軍等研究結(jié)果表明，有氧運動大鼠雙核心肌細(xì)胞顯著高于安靜對照組，表明心肌細(xì)胞增殖的胞核分裂顯著性增加。同時研究結(jié)果表明，有氧運動使大鼠心肌CyclinD2和CDK4蛋白表達(dá)有升高趨勢，說明有氧運動對心肌細(xì)胞周期調(diào)控蛋白的表達(dá)有一定作用。PCNA的表達(dá)標(biāo)志著DNA合成和細(xì)胞周期的進(jìn)程，是細(xì)胞增殖的標(biāo)記蛋白。本研究結(jié)果顯示，PCNA蛋白表達(dá)均顯著升高，表明有氧運動對心肌細(xì)胞周期產(chǎn)生影響。但有氧運動導(dǎo)致的心肌肥大是否包含著心肌細(xì)胞數(shù)量的增多，即心肌細(xì)胞增殖現(xiàn)象，有待實驗證實。

2.3心肌固有干細(xì)胞

隨著干細(xì)胞技術(shù)的發(fā)展，研究認(rèn)為，進(jìn)入細(xì)胞周期的心肌細(xì)胞除了心臟本身的功能心肌細(xì)胞外，心肌固有干細(xì)胞及外周趨化的成體干細(xì)胞是其增殖的另一個來源。研究發(fā)現(xiàn)，心臟中存在著固有干細(xì)胞巢，可表達(dá)干細(xì)胞表面標(biāo)記蛋白c-kit、sca-1或MOR-1等，有分化成為心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的潛能；心肌損傷后，心肌祖細(xì)胞被激活，可分化為新的心肌細(xì)胞。而其他成體干細(xì)胞如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞和造血干細(xì)胞，在特定微環(huán)境誘導(dǎo)下，也可成為心肌細(xì)胞增殖的來源。c-kit在骨髓造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和心肌干細(xì)胞等多種干細(xì)胞上均有表達(dá)，是經(jīng)典的干細(xì)胞表面標(biāo)志之一。SCF作為c-kit的配體，在正常心臟中有基礎(chǔ)性表達(dá)，在細(xì)胞存活、增殖與分化過程中起著重要作用。SCF和其他細(xì)胞因子一起，可誘導(dǎo)干細(xì)胞或祖細(xì)胞的動員、增生和延長其存活期。目前，有研究結(jié)果表明，有氧運動可使心肌組織c-kit和SCF蛋白表達(dá)顯著增加，而c-kit+細(xì)胞可能是內(nèi)皮祖細(xì)胞或造血干細(xì)胞，也可能是心臟固有干細(xì)胞，提示有氧運動可提高干細(xì)胞的動員能力，促進(jìn)干細(xì)胞數(shù)目的增加，為促進(jìn)細(xì)胞增殖與分化提供了細(xì)胞來源。

其機(jī)制可能為：有氧運動增加循環(huán)系統(tǒng)中骨髓干細(xì)胞的數(shù)量，并提高其遷移能力，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖；促進(jìn)與心肌細(xì)胞增殖相關(guān)因子的表達(dá)水平，激活細(xì)胞增殖信號通路，使心肌固有干細(xì)胞或骨髓干細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖。

2.4 miRNAs調(diào)控機(jī)制

有氧運動通過miRNA表達(dá)在心肌細(xì)胞增殖中發(fā)揮重要作用。miRNAs參與調(diào)控運動誘導(dǎo)的心臟生理性改變。運動可有效表達(dá)多條miRNAs，參與心肌結(jié)構(gòu)蛋白、細(xì)胞周期相關(guān)信號分子的表征和CSCs的分化，促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大和增殖。研究表明，有氧運動可調(diào)節(jié)miRNAs表達(dá)，改變循環(huán)中miRNAs水平，急性或慢性運動可引起miRNAs不同變化。miR-499可促進(jìn)人類CSCs的分化，在人類心力衰竭治療中具有重要的臨床意義。

3結(jié)論

運動是保護(hù)和治療心臟疾病的有效干預(yù)方式之一，適宜的有氧訓(xùn)練可使心臟發(fā)生適應(yīng)性變化。許多研究證實了有氧運動可顯著提高心功能，促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖；有氧運動可抑制促凋亡因子的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞凋亡；有氧運動可促進(jìn)心肌細(xì)胞增殖相關(guān)因子的表達(dá)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的增殖。有關(guān)有氧運動影響心肌細(xì)胞增殖的分子機(jī)制，有待于進(jìn)一步深入研究。

參考文獻(xiàn)

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