舒血寧注射液聯(lián)合孟魯司特鈉對AECOPD患者肺功能及血清4-HNE、bFGF、VCAM-1、TGF-β1水平變化的影響

代 巖，金 博，許學宗

河南省南陽市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科(南陽 473000)

主題詞 肺疾病, 慢性阻塞性/中西醫(yī)結合療法 @孟魯司特鈉 @舒血寧注射液

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是中老年人常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其主要特征為不完全可逆的持續(xù)氣流受限伴肺功能進行性減退，嚴重影響患者的勞動力和生活質(zhì)量，病死率較高，給家庭和社會帶來沉重的負擔[1]。COPD急性加重(AECOPD)指患者呼吸系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)急性加重，超出日常變異，需要改變藥物治療，嚴重者可導致呼吸循環(huán)衰竭而危及患者生命[2]。AECOPD的治療目標為減輕急性加重病情和預防再次急性加重的發(fā)生，臨床常用藥物包括支氣管擴張劑、糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物等[3]。白三烯可招募活化中性粒細胞并使之在氣道聚集，擴大炎癥反應，增加血管通透性，增加黏液生成，在AECOPD降低白三烯趨化作用顯著增強，孟魯司特可預防和控制白三烯趨化作用和血管通透性增加，緩解氣道炎癥，已成為臨床治療AECOPD的常用藥物[4-5]。舒血寧注射液為銀杏葉提取物，有研究顯示，舒血寧注射液聯(lián)合常規(guī)治療可改善AECOPD患者的凝血/纖溶紊亂，提高臨床效果[6]。本研究觀察了舒血寧注射液聯(lián)合孟魯司特鈉對AECOPD患者肺功能及血清4-HNE、bFGF、VCAM-1、TGF-β1水平變化的影響，進一步探討舒血寧注射液治療AECOPD的作用機制，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年6月至2017年5月在我院就診的AECOPD患者174例作為研究對象，所有患者均綜合臨床表現(xiàn)、危險因素接觸史、體征及實驗室檢查、肺功能檢查等綜合分析確定符合COPD的診斷標準[6]，患者主訴癥狀突然變化超出日常變異范圍，臨床和實驗室檢查排除可解釋這些癥狀的其他特異性疾病，符合AECOPD的診斷標準[7]；年齡40～80歲，性別不限；2周內(nèi)發(fā)生AECOPD需要住院；患者對研究知情并簽署知情同意書。排除:①哮喘、支氣管擴張、支氣管肺癌、肺結核、矽肺等所致咳嗽；②合并嚴重心、肝、腎、凝血機制功能障礙；合并自體免疫性疾病或其他部位感染；③入組前2周內(nèi)曾采用研究擬用藥治療者；對研究藥物過敏者；④精神疾病或嚴重認知障礙者；擬納入其他臨床研究者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為A組88例和B組86例，A組88例，其中男58例，女30例；年齡53～77歲,平均(68.54±5.37)歲；體質(zhì)量指數(shù)(20.85±2.76)kg/m2；病程6～18年,平均(10.25±4.38)年；慢性阻塞性肺病評估測試(CAT)評分(19.14±6.25)分；吸煙(26.74±27.18)包/年。B組86例，其中男61例，女25例；年齡51～77歲,平均(69.02±4.97)歲；體質(zhì)量指數(shù)(21.05±3.14)kg/m2；病程6～21年,平均(10.67±5.14)年；CAT評分(19.63±5.96)分；吸煙(29.05±32.78)包/年。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、病程、CAT評分、吸煙量等一般資料相比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 兩組均參照《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年修訂版)》制訂基礎治療方案，包括抗感染、吸氧、化痰、支氣管擴張劑、吸入性糖皮質(zhì)激素、機械輔助或體位排痰等治療。A組在基礎治療的同時給予孟魯司特鈉鈉片(國藥準字J20120072，規(guī)格：10 mg/片)10 mg口服，1次/d。B組在A組的基礎上給予舒血寧注射液(國藥準字Z23022003，規(guī)格：5 ml)15 mg加生理鹽水250 ml靜脈滴注，2次/d。兩組均以14 d為1療程，均治療1個療程。

3 觀察指標 ①治療前后采用肺功能檢測儀檢測患者第1秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1占FVC的百分比(FEV1/FVC%)等肺功能指標。②治療前后抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)反應吸附法檢測血清4-羥基壬烯醛(4-HNE)、堿性成纖維細胞生長因子(b-FGF)、轉化因子-β(TGF-β1)、細胞內(nèi)皮黏附因子-1(VCAM-1)水平，采用黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用二硫代二硝基苯甲酸法檢測谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)水平，采用硫代巴比妥法檢測血清丙二醛(MDA)水平。③觀察2組用藥過程中的不良反應發(fā)生情況。

4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0進行統(tǒng)計學數(shù)據(jù)處理。計量資料采用均數(shù)±標準差，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 兩組治療前后肺功能指標相比較 見表1。兩組治療前FEV1、FVC、FEV1/FVC水平相比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療后FEV1和FEV1/FVC水平相比較差異顯著升高(P<0.05)，且B組與同期A組相比較上述指標均顯著升高(P<0.05)。兩組FVC水平組內(nèi)和組間相比較均無統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

表1 兩組治療前后肺功能指標相比較

注： 與治療前相比較，△P<0.05； 與同期A組相比較，▲P<0.05

2 兩組治療前后氧化應激指標相比較 見表2。兩組治療前4-HNE、MDA、SOD、GSH-Px水平相比較差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05)；A組治療前后4-HNE、MDA、SOD、GSH-Px水平與治療前相比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；B組治療后4-HNE、MDA水平與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)，且均低于同期A組(P<0.05)；B組治療后SOD、GSH-Px水平與治療前相比較均顯著升高(P<0.05)，且均高于同期A組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后氧化應激指標相比較

注： 與治療前相比較，△P<0.05； 與同期A組相比較，▲P<0.05

3 兩組治療前后b-FGF、VCAM-1、TGF-β1水平相比較 見表3。兩組治療前b-FGF、VCAM-1、TGF-β1水平相比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；兩組治療后b-FGF、VCAM-1和TGF-β1水平與治療前相比較均顯著降低(P<0.05)，且B組上述指標水平與同期A組相比較均顯著降低(P<0.05)。

表3 兩組治療前后b-FGF、VCAM-1、TGF-β1水平相比較

注： 與治療前相比較，△P<0.05； 與同期A組相比較，▲P<0.05

4 兩組不良反應發(fā)生率相比較 A組出現(xiàn)輕度惡心4例，腹瀉2例，不良反應發(fā)生率6.82%；B組出現(xiàn)輕度5例，腹瀉3例，不良反應發(fā)生率9.30%，2組不良反應發(fā)生率相比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.363,P=0.547>0.05)。

討 論

目前COPD的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前多認為其與肺部慢性炎癥、氧化應激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡有關，氧化應激失衡是COPD發(fā)病的重要因素。吸煙、空氣污染均可增加氣道中活性氧自由基含量，氣道和肺泡中活化的中性粒細胞和巨噬細胞亦可在煙草、煙霧等刺激下產(chǎn)生大量活性氧自由基，患者體內(nèi)氧自由基含量超過機體清除能力既可直接損傷氣道和肺組織，又可促進炎癥反應進展，導致氣道慢性炎癥，促進COPD病情發(fā)生發(fā)展[9]。AECOPD患者隨著病情加重，體內(nèi)氧化劑生成增加，抗氧化劑消耗增多，呼吸衰竭等并發(fā)癥又可加劇氧化/抗氧化平衡，增強氧化應激反應，從而加重病情，形成惡性循環(huán)[10]。4-HNE為肺內(nèi)氧化應激脂質(zhì)過氧化的終末產(chǎn)物，COPD患者支氣管、肺泡上皮、中性粒細胞和血管內(nèi)皮細胞中4-HNE均呈高表達，4-HNE作為信號分子可活化核因子-κB，介導COPD患者肺部和全身炎癥反應，炎癥反應又可導致更多4-HNE生成，形成惡性循環(huán)[11]。王露等[12]研究顯示，AECOPD患者經(jīng)治療后癥狀緩解，但4-HNE水平無明顯變化，認為即使經(jīng)過短期治療，AECOPD患者仍存在持續(xù)而嚴重系統(tǒng)性氧化應激狀態(tài)，減輕氧化應激水平有利于慢阻肺的管理和治療。本研究結果顯示，治療后A組患者4-HNE、MDA、SOD、GSH-Px水平與治療前相比較無統(tǒng)計學差異，B組治療后4-HNE、MDA水平降低，SOD、GSH-Px水平升高，結果提示經(jīng)過短時間的常規(guī)治療后盡管患者的癥狀與體征得到控制，但體內(nèi)仍持續(xù)存在嚴重的氧化應激狀態(tài)，舒血寧注射液可改善AECOPD患者體內(nèi)的氧化應激狀態(tài)。

TGF-β1是具有多種生物學功能的多肽類細胞因子，TGF-β1水平升高可促進炎癥細胞生長分化和肺部組織浸潤，高水平的TGF-β尚可打破MMP-9和TIMP的平衡，增加肺泡基質(zhì)破壞，減弱肺泡彈性，引起肺組織和氣道重構，加速COPD進程[13]。VCAM-1可介導內(nèi)皮細胞與白細胞黏膜，炎癥介質(zhì)可上調(diào)內(nèi)皮細胞和其他細胞VCAM-1表達，促使炎癥細胞從循環(huán)中進入氣道，使炎癥細胞趨化、移行，釋放炎癥因子，增加上皮細胞通透性和氣道上皮連接破壞，引起肺組織破壞和重構，加重COPD的病情[14]。b-FGF為一種細胞有絲分裂原，可刺激炎癥細胞分化增殖，參與氣道重塑[15]。

綜上所述，舒血寧注射液聯(lián)合孟魯司特鈉治療AECOPD可改善患者的氧化應激狀態(tài)，降低TGF-β1、VCAM-1和b-FGF水平，改善肺功能，安全性良好。