恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療癌性胸水的療效及安全性分析

饒曉軍，龍劍，查國(guó)華，梅浪華，鄭奇，李鷹飛

（江西省撫州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 撫州 344000）

惡性胸腔積液是由胸膜惡性腫瘤或胸膜轉(zhuǎn)移引起，多見(jiàn)于消化道腫瘤、肺癌、乳腺癌,胸水癌細(xì)胞檢查有助于鑒別。惡性胸水病機(jī)復(fù)雜，目前認(rèn)為與毛細(xì)血管通透性提高；淋巴回流障礙；腫瘤細(xì)胞釋放蛋白因子滲出至胸腔；病變胸膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）大量分泌，侵犯胸膜后引發(fā)炎性反應(yīng)，血液回流受阻；腫瘤細(xì)胞釋放蛋白因子滲出至胸腔[1]。本病治療難度大，一旦形成惡性胸腔積液預(yù)后不良。目前認(rèn)為胸腔內(nèi)化療藥物注射具有較好療效，操作簡(jiǎn)單且起效更快。1971年Folkman教授首先提出新生血管是腫瘤生長(zhǎng)重要基礎(chǔ)，VEGF可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分裂，提高血管通透性，是誘發(fā)胸水產(chǎn)生的重要因素[2]。我們采用恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療癌性胸水效果顯著且安全可靠，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 將2008年10月～2011年9月于本院腫瘤科確診為癌性胸水的80例患者納入研究，采用隨機(jī)數(shù)據(jù)表法進(jìn)行分組。對(duì)照組男23例，女17例，年齡49～75歲，平均（59.43±6.76）歲。腫瘤發(fā)病部位：肺部35例，非肺部5例。分期：ⅢA期8例，ⅢB期12例，Ⅳ期20例。胸腔積液量：中量者26例，大量者14例；觀察組男24例，女16例，年齡48～73歲，平均（60.08±6.43）歲。腫瘤發(fā)病部位：肺部33例，非肺部7例。分期：ⅢA期7例，ⅢB期13，Ⅳ期20例。胸腔積液量：中量者25例，大量者15例。兩組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》[3]：可見(jiàn)刺激性干咳，咳痰，胸悶胸痛，存在惡性腫瘤原發(fā)病灶，CT檢查可提示占位，均行病理確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存期≥6個(gè)月，并已知情同意者；②均為初次治療且所有患者納入研究前經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核。排除標(biāo)準(zhǔn):①肝腎功能、造血功能嚴(yán)重障礙者；②受試藥物過(guò)敏者。

1.2 治療方法 B超定位選擇穿刺點(diǎn)，定位后對(duì)穿刺點(diǎn)附近皮膚行常規(guī)消毒，局麻完畢，置入穿刺針直至出現(xiàn)突破感即表明穿刺成功。自針芯緩慢將配套引導(dǎo)鋼絲置入胸腔，然后將穿刺針緩慢退出，置入中心靜脈導(dǎo)管，拔除導(dǎo)引鋼絲，留置引流袋并行固定處理。對(duì)照組：順鉑（錦州九泰藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)H21020212），第1天、第8天時(shí)采用60 mg/m2+200 ml生理鹽水配伍胸腔內(nèi)注射。治療組：聯(lián)合恩度(山東先聲麥得津，生產(chǎn)批號(hào)20131108)30 mg+200 ml生理鹽水+順鉑60 mg/m2治療?；熐俺Ｒ?guī)口服20 mg地塞米松，2次/d，連用3 d，化療前30 min靜推西咪替丁300 mg，苯海拉明50 mg，注意水化以免腎臟損傷，21 d為一個(gè)化療周期，均行1個(gè)周期治療。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者VEGF水平改善情況，清晨空腹采集肘靜脈血，離心處理后用ELISA方法檢測(cè)，試劑由芬蘭Oiron公司提供，且同一批次；比較兩組臨床療效[4]。完全緩解（CR）：治療后患者已無(wú)胸腔積液；部分緩解（PR）：積液減少量不少于50%；穩(wěn)定（NC）：減幅不足50%；進(jìn)展（PD）：積液無(wú)明顯變化。有效率（RR）為PR+CR總和；比較兩組不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所收集數(shù)據(jù)SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組VEGF比較 兩組治療前VEGF差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，對(duì)照組VEGF水平未改善，治療后觀察組VEGF水平降低，且數(shù)值低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組VEGF比較（，mg/L）Table 1 Comparison of two groups of VEGF(，mg/L)

表1 兩組VEGF比較（，mg/L）Table 1 Comparison of two groups of VEGF(，mg/L)

治療后210.52±26.65 184.62±23.70 35.287＜0.05組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)40 40治療前216.72±28.63 211.37±27.72 0.793＞0.05

2.2 臨床療效比較 觀察組總有效率67.50%（27/40），高于對(duì)照組的45.00%（18/40）（χ2=4.114，p＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 臨床療效比較（n，%）Table 2 Comparison of clinical outcomes(n，%)

2.3 不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷和疲勞，各發(fā)生率無(wú)顯著差異；兩組Ⅲ+Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

3 討論

惡性胸腔積液見(jiàn)于晚期惡性腫瘤，多由肺癌引起，一旦出現(xiàn)惡性胸腔積液即提示著病情已到晚期，預(yù)后極差，可引起呼吸困難，并可因胸水消耗大量蛋白質(zhì)及體液，給患者身心造成嚴(yán)重影響[5]。對(duì)于此類患者而言全身性治療不良反應(yīng)大，不少患者往往難以耐受，因此局部治療的應(yīng)用價(jià)值逐漸得到重視。惡性胸腔積液治療方法較多，如胸穿引流、中藥制劑或生物制劑等均應(yīng)用較為普遍，但效果有限，國(guó)內(nèi)外指南推薦證據(jù)級(jí)別低[6]。有學(xué)者指出對(duì)于惡性胸腔積液患者而言腔內(nèi)給藥具有重要意義，可使藥物直接作用于胸膜，且藥物經(jīng)血液循環(huán)再次分布于腫瘤組織，起到“雙通路治療”目的[7]。

表3 不良反應(yīng)比較（n，%）Table 3 Comparison of adverse reactions(n，%)

順鉑是臨床常用的化療藥物，被廣泛應(yīng)用于胸腔內(nèi)灌注治療，可有效阻止癌細(xì)胞DNA復(fù)制及合成，殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)還可加速積液吸收，療效已得到多項(xiàng)研究證實(shí)[8]。研究表明，新生血管生成在腫瘤增殖、生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，腫瘤生長(zhǎng)依賴于新生血管的建立，新生血管是腫瘤細(xì)胞獲取養(yǎng)分的通道，并且提高腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力。VEGF在新生血管形成中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此通過(guò)抑制VEGF水平以抗腫瘤已經(jīng)成為臨床治療的新思路。恩度是我國(guó)在該領(lǐng)域研制而成的首個(gè)血管內(nèi)皮抑制素，可有效抑制腫瘤新生血管形成，使腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)遭到阻斷，并可使癌細(xì)胞調(diào)亡過(guò)程加速[9-10]。

本研究對(duì)照組單用順鉑胸腔內(nèi)注射，觀察組聯(lián)合恩度治療，結(jié)果顯示觀察組有效率77.50%，高于對(duì)照組的55.00%，證實(shí)了其顯著療效；治療后對(duì)照組VEGF水平未見(jiàn)明顯變化，觀察組則較前降低，且明顯低于對(duì)照組，新生血管得到抑制，而此很可能是取得顯著療效的關(guān)鍵；不良反應(yīng)是評(píng)估化療方案安全性的重要依據(jù)。本研究不良反應(yīng)方面，兩組不良反應(yīng)均主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、骨髓抑制、肝功能損傷、疲勞，但兩組發(fā)生率組間比較均無(wú)顯著差異，提示恩度聯(lián)合應(yīng)用并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率。筆者還發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應(yīng)Ⅲ度以上的患者比例較低，證實(shí)了順鉑胸腔注射給藥的安全性。綜上，筆者認(rèn)為恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)注射治療癌性胸水效果顯著，值得推廣。