隱性聽力損失*—臨床聽力學(xué)的新挑戰(zhàn)(2)·診治現(xiàn)狀與面臨問題

冀飛

如同聽神經(jīng)病[1]這一概念的提出，“隱性聽力損失(hidden hearing loss, HHL)”概念的提出對于以往一些“不典型”的病例給出了合理的解釋[2]，對于一些邊界較為模糊的聽力損失給出了明確診斷的可能性。但是，關(guān)于這類聽力損失的發(fā)生機制仍然存在很多證據(jù)上的缺失，特別是臨床診斷的直接證據(jù)尚無定論，需要進一步明確。此外，對于HHL的干預(yù)和預(yù)防(如藥物、助聽裝置，以至于職業(yè)安全條例的可能修改)等都有賴于對其更深入的定性和定量研究。

1 HHL臨床診斷上的“隱”和“顯”

Kujawa等[3]對噪聲暴露后小鼠傳入突觸損傷情況的研究是具有開創(chuàng)性的。該研究的結(jié)果為人們提供了一個新的體系對臨床上一些“若隱若現(xiàn)”的聽力障礙和感知障礙[4]進行分析，與以往針對毛細胞[5]和中樞處理障礙[6～10]的考慮均不同。

1.1HHL的主要臨床表現(xiàn) HHL患者往往有噪聲接觸史、高齡等危險因素，高閾值、低自發(fā)放電率(spontaneous rate,SR)聽神經(jīng)傳入纖維和突觸的損傷(或不完全修復(fù))可導(dǎo)致時間編碼和強度編碼的缺陷，也可導(dǎo)致中樞增益的異常增加，但不影響主客觀聽覺閾值；其功能障礙主要在于困難聆聽條件下的聽覺感知障礙[11]。心理物理學(xué)研究表明HHL患者的頻率、強度和相位差分辨能力均變差[4]。因此，HHL患者的臨床表現(xiàn)可包括：噪聲下言語識別能力降低、時域編碼相關(guān)功能(壓縮、混響言語識別暨語速快)降低、感知功能下降、耳鳴和聽覺過敏、聲源定位、音樂感知變差，耳鳴和聽覺過敏也可能是HHL的早期臨床表現(xiàn)。在早期對耳鳴患者的研究中已經(jīng)提到，與噪聲暴露小鼠[3]有相同的電生理表現(xiàn)，即ABR波I幅度降低而波V幅度不變[12]，研究者認為自身穩(wěn)態(tài)可塑性(homeostatic plasticity)使得因耳蝸突觸受損而降低幅度的ABR波V的幅度恢復(fù)正常，也正是這種自身穩(wěn)態(tài)控制觸發(fā)了耳鳴的發(fā)生[12]。

1.2HHL的診斷方法 目前，診斷HHL的核心損傷——內(nèi)毛細胞的損傷或不完全修復(fù)，金標(biāo)準(zhǔn)是使用組織學(xué)方法對突觸標(biāo)記進行定量計數(shù)，但這在臨床上是不可能完成的[13]。表1列出了文獻提到的目前臨床上可使用的HHL診斷方法，2017年ASHA年會上關(guān)于HHL的專題討論中，與會專家認為HHL的臨床診斷一定是包括噪聲下言語識別等測試在內(nèi)的一系列測試組合而不是單一測試方法[14]，表2列出了已報道的診斷方法組合?，F(xiàn)有臨床研究文獻中“確診”為HHL的病例，通常同時滿足兩個條件：①常規(guī)頻率純音聽閾、各頻率ABR的波V閾值正常，DPOAE均引出；②中高刺激強度下ABR的波I[或ECochG的復(fù)合動作電位(CAP)]幅度降低。前者代表了外毛細胞(OHC)和內(nèi)毛細胞(IHC)功能正常，后者由于已被證實主要來源于I型神經(jīng)元外周側(cè)無髓鞘的樹突[15]，因此代表高閾值、低自發(fā)放電率(SR)突觸/纖維的損傷或不完全修復(fù)。相對于ABR波I，ECochG的CAP分化更好，且同時記錄到的SP還可部分反應(yīng)內(nèi)毛細胞的功能[16, 17]。此外，頻率跟隨反應(yīng)(frequency-following response, FFR；也叫做包絡(luò)跟隨反應(yīng)envelope-following response, EFR)是穩(wěn)定反映腦干水平神經(jīng)元對于刺激聲的反應(yīng)同步化活動的誘發(fā)電位，對耳蝸突觸病變敏感，可作為第二個方法的替代[18～21]。各種噪聲條件下的言語識別測試和時域編碼能力測試反映的是HHL的閾上功能障礙，在滿足上述二個條件的基礎(chǔ)上確認HHL在患者中的存在[19, 22～24]。此外噪聲暴露史也是重要的診斷依據(jù)，因此有臨床研究加入了問卷評估[11]，其他如擴展高頻[24]、聲反射[25]、TEN測試[26]等有望提供有價值的診斷信息，但目前與HHL相關(guān)性還有待進一步證實。

表1 不同文獻提出的HHL診斷方法、性質(zhì)及判斷指標(biāo)

表2 不同文獻提出的HHL臨床診斷方法組合

1.3目前HHL臨床診斷中面臨的問題

1.3.1需要靈敏度和特異度更強的方法或方法組合 上文所述的兩個診斷條件是有利于臨床研究控制受試者同質(zhì)性的，但很有可能漏掉同時有突觸或低SR纖維損傷和聽閾升高的患者。有學(xué)者通過對年輕人群臨床研究認為，噪聲導(dǎo)致的HHL，僅當(dāng)暴露噪聲級較高時，方可通過聽力測試發(fā)現(xiàn)，但通常此時已同時伴有聽閾的改變[33]，這種情況顯然在上述兩個條件限定的范圍之外。另一方面，Grose等[27]研究發(fā)現(xiàn)，有吵鬧音樂聲暴露史的年輕人，即使?jié)M足了聽閾和OAE正常、ABR的波I/V幅度比下降這兩個條件，卻未發(fā)現(xiàn)任何時域編碼能力和噪聲下言語識別能力等閾上功能損害。Grinn等[23]對32例21～27歲年輕人進行的臨床研究顯示，娛樂性噪聲暴露與HHL相關(guān)的檢查結(jié)果沒有顯著相關(guān)性，聽閾、DPOAE幅度、AP幅度均未隨噪聲暴露發(fā)生改變。Guest等[29]對25歲左右年輕耳鳴患者中的研究發(fā)現(xiàn)耳鳴與噪聲暴露相關(guān)，但沒有HHL的特征性電生理變化(ABR波I振幅降低、EFR改變)。上述報道說明，需要靈敏度和特異度更好的方法或方法組合，建立聯(lián)通“危險因素-神經(jīng)損傷-功能障礙”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，特別是在年輕人群中。

1.3.2混合了聽力損失時如何界定HHL 前來醫(yī)院就診的患者往往是有聽閾改變和毛細胞(OAE)損傷的，但同時有HHL的特征性功能障礙，如：噪聲下言語識別困難等，其中極可能相當(dāng)一部分患者同時有帶狀突觸或傳入纖維的損傷。據(jù)估計，聽閾正常的King-Kopetzky綜合征(King-Kopetzky syndrome,KKS)患者約占耳鼻喉門診患者的10%[10]，這個比例可以大體相當(dāng)于HHL的比例。那么混合了聽閾變化的HHL患者應(yīng)該會更多。對這部分患者的聽力損失的界定和診治目前尚無文獻具體提到[2]，這可能涉及另外一個問題——HHL的轉(zhuǎn)歸。

1.3.3與中樞聽覺處理障礙、聽神經(jīng)病的關(guān)系和鑒別診斷 HHL患者的聽功能障礙與聽神經(jīng)病(auditory neuropathy, AN)和中樞聽覺處理障礙(central auditory processing disorder, CAPD)有相似之處。有觀點甚至認為HHL也應(yīng)包含CAPD[34]，從機制來看，HHL雖然在言語識別等功能性損害方面與CAPD類似，但應(yīng)屬于外周病變，除了傳統(tǒng)的聽力檢查方法，認知能力測試、中樞聽覺誘發(fā)電位(CAEP)等在鑒別診斷時有助于與CAPD區(qū)分。需要注意的是，F(xiàn)FR和言語識別測試都受到中樞處理能力的影響[18]。特別是FFR主要產(chǎn)生于腦干，大部分來源于下丘，所以FFR異?？赡懿粌H僅是耳蝸突觸或者神經(jīng)病變的原因，也可能是源于中樞聽處理問題，因此其診斷作用受到一定限制[21]。

HHL和AN同屬外周病變，HHL也被一些學(xué)者認為是AN的一個亞型或者一種輕度表現(xiàn)形式。但二者機制上有所不同，OTOF基因突變引起的AN已被證明其損傷部位與HHL的損傷部位不同[35]。AN的危險因素是遺傳和圍產(chǎn)期因素，外毛細胞功能正常而聽神經(jīng)同步性受損，故對神經(jīng)同步性依賴較高的ABR無法引出。HHL是獲得性的聽功能損傷，保留下來的傳入神經(jīng)纖維的同步性并未受損，因此ABR是可以引出的；ABR波形分化即可幫助鑒別診斷HHL和AN。

2 關(guān)于HHL的診、治、防，尚待“顯”現(xiàn)的未來

2.1進行論證力度更強的臨床研究 對HHL本質(zhì)的理解和相應(yīng)的診斷方法、干預(yù)策略的完善，都尚需要大量的工作。動物實驗揭示的噪聲等危險因素與傳入HHL病理改變之間的關(guān)系，在臨床上還需要更多證據(jù)支持。現(xiàn)有臨床研究的不足和需要做的相應(yīng)工作包括：①作為關(guān)鍵診斷指標(biāo)的ABR是間接證據(jù)，無法確定是否在人類中的提示作用等同于嚙齒類動物中的結(jié)果[29]；未來可通過條件化訓(xùn)練對動物進行噪聲下的行為評估連接基礎(chǔ)和臨床證據(jù)[36]；②現(xiàn)有研究都是橫斷面觀察[2]，未來希望能有針對同一人群甚至個體的長期追蹤研究，對危險因素的交互作用、易感性和疾病的轉(zhuǎn)歸進行縱向臨床觀察；③現(xiàn)有HHL臨床研究的分組依據(jù)往往是通過問卷得到的既往噪聲暴露史[24]，對噪聲暴露劑量沒有很好地測定[29]。未來如能對噪聲暴露的種類、聲級、時長等進行較細致的統(tǒng)計，可對特定人群HHL的防治提供較好證據(jù)支持；④人類顳骨解剖結(jié)果證明獨立于毛細胞的耳蝸突觸和螺旋神經(jīng)節(jié)損傷在人類中很常見[37, 38]。四十歲之后的時域處理能力下降也非常明顯[39]。因此針對HHL的流行病學(xué)調(diào)查很有必要，但前提是有明確量化的篩查診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2診斷的量化標(biāo)準(zhǔn) HHL的診斷相比AN的診斷還欠缺量化。AN診斷中ABR缺失、OAE或CM引出這兩個“全或無”的條件比較明確，對于鑒別診斷也很有幫助[40]。HHL的診斷必要條件則不是“全或無”的。文獻提到的臨床研究中，研究對象聽閾正常的標(biāo)準(zhǔn)是低于25 dB HL；這里“正?！笔且粋€范圍，可能有多達10 dB以上的個體差異，不排除突出病變導(dǎo)致聽閾輕微改變的情況。另一個重要指標(biāo)是ABR的波I(或ECochG的CAP)幅度，其陽性標(biāo)準(zhǔn)也是定性的“降低”，考慮到ABR的波I幅度個體變異較大[13]，這個“降低”的界值更需要明確量化；包括采用I/V波幅度比、SP/CAP幅度比的情況，都需要一定的臨床數(shù)據(jù)作為設(shè)定陽性界值的依據(jù)，如同耳蝸電圖在梅尼埃病的診斷中一樣[41]。除此以外，噪聲下言語識別測試的“變差”也需要定量的診斷標(biāo)準(zhǔn)。最新的報道中有學(xué)者借助TEN(threshold equalizing noise test)(HL)測試等方法的結(jié)果建立了HHL定量診斷統(tǒng)計學(xué)模型[26]，為HHL定量診斷提供了很好的借鑒。

2.3HHL的可能干預(yù) 關(guān)于HHL的可能干預(yù)，現(xiàn)階段尚無特異性的方法。由于噪聲損傷突觸導(dǎo)致HHL后，I型神經(jīng)元的胞體和中樞側(cè)軸突還可存活數(shù)月，因此理論上存在重建突觸連接和恢復(fù)聽力的治療窗口期。日本學(xué)者報道了使用神經(jīng)營養(yǎng)素(neurotrophin-3,NT-3)圓窗給藥治療HHL，在動物實驗上取得了一定進展[42]。使用減緩耳蝸炎性反應(yīng)的藥物是可能預(yù)防噪聲、衰老和藥物所致聽損傷的方法[43]。

理論上，助聽器對聽閾正常的HHL患者幫助不大，但Praveen在2017年關(guān)于KKS的會議發(fā)言中提到他們觀察的6例驗配了助聽器的KKS患者中，有5例堅持佩戴助聽器并有所收益[10])。可能助聽器中的一些功能，如：方向性麥克風(fēng)、降噪以及附帶的回路系統(tǒng)等有助于提高信噪比信噪比，從而幫助患者提高識別能力，這對HHL的干預(yù)是一個積極提示。即便如此，對此類患者助聽器的增益設(shè)置對聽力師也會是一個考驗。

2.4HHL的預(yù)防——職業(yè)安全條例是否需要完善？ 噪聲防護是一項重要的公共衛(wèi)生工作。目前美國職業(yè)安全與健康管理局(Occupational Safety and Health Administration，OSHA)頒布的OSHA標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定8小時時間加權(quán)最大允許噪聲暴露級為90 dB A[14]。我國最新國家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)《GBZ 2.2-2007 工作場所有害因素職業(yè)接觸限值 第2部分 物理因素》規(guī)定穩(wěn)態(tài)噪聲(每周工作5天、每天工作8小時)的接觸閾限值為85 dB A、脈沖噪聲日接觸次數(shù)小于100次且聲壓級峰值不應(yīng)超過140 dB A。隨著近幾年對HHL以及噪聲暴露與耳鳴[44]、時域編碼能力下降[45]等功能性損傷的相關(guān)性的認識，這樣的職業(yè)安全標(biāo)準(zhǔn)是否需要修改[14]、ABR 波I幅度是否應(yīng)成為職業(yè)性聽力損失的篩查工具[44]已經(jīng)開始被討論。相應(yīng)地，作為HHL危險因素的娛樂性耳機，其輸出的安全標(biāo)準(zhǔn)可能也要進一步修訂[46]。這就更需要臨床聽力工作者對HHL的診斷、噪聲暴露劑量與損傷程度的相關(guān)性等獲得更多定量的證據(jù)對完善這些政策提供支持。