他汀類藥物治療老年冠心病的安全性研究

沈建中，田然，甄俊峰

作者單位：1 100730 北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科;2 100730 北京,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院國際醫(yī)療部

近年來我國冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑陌l(fā)病率逐年增加，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。根據(jù)2013年相關(guān)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)，至2030年，冠心病發(fā)病率將達(dá)到18%，過去10年中居死亡首位[2]。其治療及控制是目前的研究熱點(diǎn)。他汀類藥物可有效控制冠心病進(jìn)程、改善預(yù)后、抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)，是冠心病的常用藥物[3]。他汀類藥物也存在一些不良反應(yīng)，本文旨在探討他汀類藥物的安全性及臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇北京協(xié)和醫(yī)院于2015年1月～2016年1月住院或門診治療的冠心病患者153例。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：診斷符合2007年版《中國成人血脂異常防治指南》中有關(guān)冠心病的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影確診；根據(jù)2016年版《中國成人血脂異常防治指南》發(fā)病危險(xiǎn)分級(jí)為中危組者；飲食控制血脂無效；年齡＞60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：嚴(yán)重肝腎功能障礙、腎病綜合征、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病者；服用其它調(diào)脂藥物者；嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；臨床資料不全者。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的153例患者隨機(jī)分為3組：Ⅰ組51例，其中男性34例，女性27例，年齡60～81歲，平均（72.21±9.32）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為23.11±3.21 kg/m2，吸煙32例，糖尿病21例，高血壓32例，腦血管病35例；Ⅱ組51例，其中男性35例，女性26例，年齡60～82歲，平均（72.45±9.11）歲，BMI為23.45±4.64 kg/m2，吸煙33例，糖尿病24例，高血壓35例，腦血管病31例；Ⅲ組51例，其中男性33例，女性28例，年齡60～79歲，平均（71.25±9.41）歲，BMI為24.54±5.22 kg/m2，吸煙36例，糖尿病19例，高血壓30例，腦血管病33例。三組患者在基本資料及其他并發(fā)癥等比較，統(tǒng)計(jì)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本次入選患者均知情同意并經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 患者均采用他汀類藥物治療，Ⅰ組采用阿托伐他?。ㄅ鷾?zhǔn)文號(hào)H20051407；輝瑞制藥有限公司）治療，起始劑量10 mg 1/d，根據(jù)血脂調(diào)整，調(diào)整時(shí)間間隔≥4周，最大劑量80 mg，1/d。Ⅱ組采用普伐他汀(批準(zhǔn)文號(hào)H20050456；上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司)，起始劑量10～20 mg，1/晚。根據(jù)年齡及癥狀調(diào)整劑量，最高劑量40 mg/d；Ⅲ組采用瑞舒伐他?。ㄅ鷾?zhǔn)文號(hào)J20120006），起始劑量5 mg，1/d。根據(jù)血脂水平，可在用藥4周后調(diào)整，最大劑量20 mg/d。

所有患者均治療6個(gè)月。觀察兩組血脂指標(biāo)變化、血脂達(dá)標(biāo)率、肌酐（SCr）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、肌酸激酶（CK）含量，隨訪治療1年后，心血管事件和死亡發(fā)生情況。

1.3 檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) 檢測(cè)患者治療前后三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）含量。血脂控制目標(biāo)LDL-C＜3.37 mmol/L和TC＜5.18 mmol/L，LDL-C＜3.4 mmol/L，血脂達(dá)標(biāo)率=血脂達(dá)標(biāo)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本次數(shù)據(jù)均用SPSS 27.7軟件分析，計(jì)量資料采用（±s）表示；計(jì)數(shù)資料采用（n，%）表示，統(tǒng)計(jì)學(xué)差異檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 治療前后三組患者的血脂比較 治療后，三組HDL-C與基線水平相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；TG、TC、LDL-C、非HDL-C指標(biāo)較治療前比較，顯著降低（P＜0.05）；Ⅲ組的TC、LDL-C顯著低于Ⅰ組、Ⅱ組（P＜0.05），表1。

2.2 三組血脂達(dá)標(biāo)率比較 治療前后，組間比較LDL-C、非HDL-C達(dá)標(biāo)率均無明顯差異性（P＞0.05）；同治療前比較，三組的LDL-C、非HDL-C達(dá)標(biāo)率均顯著提高（P＜0.05），表2。

2.3 三組患者的不良反應(yīng)比較 治療后，Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組的ALT升高例數(shù)分別為1例（1.96%）、3例（5.88%）和1例（1.96%），均未出現(xiàn)超過正常值3倍以上者，且通過治療后恢復(fù)正常。治療前，三組共11例SCr輕度升高，治療中維持在輕度升高范圍；三組中僅有Ⅲ組出現(xiàn)1例肌肉疼痛，且CK升高，但未超過正常上限5倍，停藥治療后消失。三組治療前后ALT、CK、血肌酐指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

2.4 三組心血管事件和死亡率比較 Ⅰ組、Ⅱ組、Ⅲ組出現(xiàn)心血管事件分別為7例（13.73%）、9例（17.65%）、8例（15.69%），均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），三組治療期間均未出現(xiàn)死亡事件。

3 討論

他汀類藥物是公認(rèn)的冠心病二級(jí)預(yù)防用藥[6]。其發(fā)病機(jī)制為冠狀動(dòng)脈內(nèi)脂肪物質(zhì)附著于血管壁，侵蝕血管內(nèi)皮細(xì)胞，形成脂質(zhì)點(diǎn)和脂質(zhì)條紋，發(fā)展成粥樣斑塊、纖維粥樣斑塊或出現(xiàn)復(fù)合型病變，最終形成動(dòng)脈硬化[7]。阿托伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀均為他汀類的常用藥，治療機(jī)制均通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶活性來減少膽固醇合成[8]。普伐他汀是第一代他汀類藥物；阿托伐他汀和瑞舒伐他汀是合成類他汀類藥物的第二代[9]。Yu等[10]研究顯示，相同劑量下瑞舒伐他汀的降脂效果最為顯著，尤其是對(duì)LDL-C的控制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，治療后三組TG、TC、LDL-C、非HDL-C均顯著降低，證明他汀類藥物對(duì)冠心病患者的血脂調(diào)控效果顯著。組間比較顯示，Ⅰ組LDL-C顯著低于Ⅱ組、Ⅲ組，Ⅲ組，TC顯著低于Ⅰ組、Ⅱ組（P＜0.05），在中?；颊咧委熤?，瑞舒伐他汀的降脂能力最為顯著，這與瑞舒伐他汀對(duì)HMG-CoA還原酶的親和力增強(qiáng)、首過效應(yīng)影響較小有關(guān)。但本實(shí)驗(yàn)中LDL-C、非HDL-C達(dá)標(biāo)率均無明顯差異性（P＞0.05）；說明三種藥物在調(diào)控血脂至目標(biāo)范圍的效果一致。

表1 三組患者治療前、后血脂水平比較（mmol/L，±s）

表1 三組患者治療前、后血脂水平比較（mmol/L，±s）

注：TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C高密度脂蛋白膽固醇；與治療前比較，aP＜0.05；與其它兩組比較，bP＜0.05

組別 n TG TC LDL-C HDL-C 非HDL-C治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后Ⅰ組 511.52±0.411.24±0.33a4.33±0.613.67±0.38a3.71±0.612.86±0.46a1.21±0.261.21±0.323.01±0.732.31±0.52aⅡ組 511.61±0.591.27±0.19a4.19±0.743.71±0.44a3.82±0.622.72±0.47a1.22±0.311.21±0.232.96±0.652.41±0.74aⅢ組 511.58±0.621.26±0.28a4.26±0.633.21±0.39ab3.76±0.582.31±0.51ab1.24±0.321.23±0.223.11±0.752.36±0.45a F值-0.36 0.16 0.57 24.10 0.42 18.05 0.13 0.10 0.59 0.37 P值-0.70 0.85 0.57 0.00 0.66 0.00 0.88 0.91 0.56 0.69

表2 三組患者治療前后血脂達(dá)標(biāo)率[n，%]

表3 3組患者治療前后不良反應(yīng)比較（±s）

表3 3組患者治療前后不良反應(yīng)比較（±s）

注：ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；CK：肌酸激酶；SCr：肌酐

項(xiàng)目 n ALT（U/L） CK（U/L） SCr（umol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后Ⅰ組 51 25.66±9.65 27.54±11.43 86.53±21.12 87.66±20.32 97.64±17.64 99.81±20.65Ⅱ組 51 25.13±11.24 28.43±13.21 85.66±19.24 87.54±19.43 98.73±19.65 98.71±20.35Ⅲ組 51 26.43±10.32 27.33±12.14 85.46±18.66 86.54±19.51 97.54±20.41 98.66±21.22

Chen等[11]研究顯示，他汀類藥物的不良反應(yīng)同用藥劑量相關(guān)，應(yīng)警惕肌肉毒性、肝腎損傷和其它腸胃反應(yīng)、皮膚疾病等。本研究中，三組治療前后ALT、CK、SCr無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），可能與本實(shí)驗(yàn)采用個(gè)性化用藥劑量有關(guān)。Brown等[12]研究顯示，瑞舒伐他汀相比肌肉毒性最高。而Ⅲ組出現(xiàn)1例CK明顯升高，停藥后正常，說明調(diào)控用藥劑量，可預(yù)防不良反應(yīng)發(fā)生。三組均出現(xiàn)ALT、SCr輕度升高，但未影響治療。本研究顯示，常用的他汀類藥物中，瑞舒伐他汀降脂強(qiáng)度顯著，但有一定肌肉毒性，在臨床中需根據(jù)患者相關(guān)指標(biāo)及時(shí)調(diào)整藥物劑量，三種藥物臨床總體療效及安全性方面，無明顯差異。