右鎖骨下動脈內(nèi)中膜厚度聯(lián)合脂蛋白a預(yù)測冠狀動脈狹窄程度準(zhǔn)確性分析

余謙，徐通達，陳軍紅，張延斌，宣皓晨，王超凡，李東野

作者單位：1 221000 徐州,徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，簡稱冠心?。–AD），是目前我國最常見的心血管疾病，其發(fā)病率和致死率不斷升高[1]。冠狀動脈造影是診斷冠心病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但因其具有侵入性且手術(shù)費用高限制了其用于冠心病的常規(guī)篩查[2,3]。Engelhorn等[4]研究發(fā)現(xiàn)，與頸動脈內(nèi)中膜厚度（IMT）相比，右鎖骨下動脈IMT能更早地預(yù)測冠狀動脈狹窄程度。但右鎖骨下IMT作為新興指標(biāo)，其普及并不廣泛。因此，聯(lián)合較易獲得的指標(biāo)顯得尤為重要。脂蛋白a（Lp-a）是冠心病的獨立危險因素，在CAD的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[5]。本研究提出假設(shè)：與頸動脈IMT相比，右鎖骨下動脈IMT可提高冠狀動脈狹窄程度預(yù)測的準(zhǔn)確性；右鎖骨下動脈IMT、Lp-a與Gensini評分具有相關(guān)性；右鎖骨下動脈IMT聯(lián)合Lp-a能提高對冠狀動脈狹窄程度的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究收集2016年10月～2017年10月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科診治的疑似冠心病患者，所有患者均行冠狀動脈造影檢查。根據(jù)造影結(jié)果，將患者分為非CAD組和 CAD組），CAD組所有患者均經(jīng)冠狀動脈造影證實冠狀動脈狹窄＞50%。根據(jù)Gensini評分，以中位數(shù)47.5將CAD組再分為低分組（Gensini＜47.5）和高分組（Gensin≥47.5）。入選標(biāo)準(zhǔn)：①通過倫理審核，簽署知情同意書，臨床病史資料完整。②均行冠狀動脈造影檢查及頸動脈、右鎖骨下動脈超聲檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有PCI、CABG、頸動脈及右鎖骨下動脈手術(shù)史；②先天性心臟病、瓣膜性心臟病以及多發(fā)性大動脈炎； ③嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重感染、腫瘤、肝腎疾病及其他臟器功能不全。④先天性高脂血癥、免疲系統(tǒng)疾病及甲狀腺功能障礙性疾??；⑤非空腹抽血，或第一次入院時未完善血脂化驗。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)獲取及評價指標(biāo) 本研究所需要患者基本臨床資料，血液生化指標(biāo)等均參照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。隔夜空腹后，采取患者的血液標(biāo)本，檢測其膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、Lp-a等，其測量均在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科進行，參照常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)。吸煙史：根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）于1982年發(fā)布的關(guān)于吸煙情況調(diào)查方法標(biāo)準(zhǔn)化的規(guī)定，每天至少吸煙1支且連續(xù)吸煙1年以上，或長期吸煙但戒煙＜6個月者為吸煙史陽性。高血壓：根據(jù)中國高血壓基層管理指南（2014年修訂版）[6]中的定義，在未應(yīng)用抗高血壓藥物的情況下，非同日靜息狀態(tài)下3次測量，收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），可診斷為高血壓；患者既往有高血壓史，現(xiàn)在正服用抗高血壓藥，血壓雖然低于140/90 mmHg，亦應(yīng)診斷為高血壓。糖尿?。焊鶕?jù)中國2型糖尿病防治指南（2013年版）[7]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病典型癥狀（多食、多飲、多尿和體質(zhì)量減輕）加隨機靜脈血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，或空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，無糖尿病典型癥狀者需改日重復(fù)檢測，或者有明確糖尿病史。

1.2.2 冠狀動脈造影資料收集 左冠狀動脈常規(guī)采用6個體位（頭位，足位，肝位 右肩位，左肩位，蜘蛛位），右冠狀動脈常規(guī)采用2個體位（左前斜和頭位，必要時加做右前斜及左頭位）。結(jié)果由兩位以上有介入資質(zhì)的高年資醫(yī)師判定。評定冠狀動脈狹窄程度方法如下：根據(jù)冠狀動脈狹窄累及主要冠狀動脈支數(shù)為狹窄支數(shù)，將其分為：0、1、2、3 支狹窄，其中，累計左主干時，按同時累計前降支和回旋支處理。冠狀動脈Gensini評分[8]：該評分是冠狀動脈血管狹窄部位和管腔狹窄程度評分體系之一，可以更好、更全面地評估冠狀動脈狹窄程度。本研究通過改良冠狀動脈Gensini評分評估冠狀動脈狹窄程度，左主干（LM）、前降支（LAD）、回旋支（LCX）和右冠狀動脈（RCA）為主支血管，大的分支血管（如對角支、鈍緣支、銳緣支和右室支等）記入主支血管計算。根據(jù)冠狀動脈狹窄程度評分，狹窄1%～25%評1分，狹窄26%～50%評2分，狹窄51%～75%評4分，狹窄76%～90%評8分，狹窄91%～99%評16分，狹窄100%（完全閉塞）評32分；根據(jù)冠狀動脈狹窄部位評分，LM為5分，LAD或LCX近段為2.5分，LAD中段為1.5分，LAD遠(yuǎn)段為1分，LCX中、遠(yuǎn)段為1分，RCA為1分，小分支為0.5分；各冠狀動脈狹窄程度評分與狹窄部位評分的乘積總和即是改良Gensini評分。

1.2.3 頸動脈及右鎖骨下動脈IMT的測量 采用GE LOGIQ P6 PRO彩色多普勒超聲診斷儀評價頸動脈IMT測量：患者取仰臥位，頸部過伸，自頸根部向上探查雙側(cè)頸動脈，連續(xù)觀察橫、縱切面，測量并記錄雙側(cè)頸總動脈球部IMT值。右鎖骨下動脈起始段IMT測量：患者取左側(cè)臥位，頭部略向左側(cè)偏轉(zhuǎn)，探頭置于右鎖骨上窩，探及頭臂干分出右鎖骨下動脈，記錄右鎖骨下動脈起始段IMT值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0來進行分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布者應(yīng)用采用兩獨立樣本t檢驗進行組間比較，非正態(tài)分布者應(yīng)用秩和檢驗。計數(shù)資料用百分比表示，兩組比較采用χ2檢驗。正態(tài)分布的變量之間的關(guān)系計算使用Pearson相關(guān)分析，計算相關(guān)系數(shù)。以Gensini評分為因變量，右鎖骨下動脈IMT、Lp-a、LDL-C等指標(biāo)為自變量，進行多重線性回歸分析，采用逐步回歸法篩選變量，探討上述自變量對Gensini評分的影響。通過受試者工作特征（ROC）曲線，計算右鎖骨下動脈IMT及其聯(lián)合Lp-a預(yù)測冠狀動脈狹窄程度的曲線下面積（AUC），采用Z檢驗進行組間比較，評價二者的預(yù)測價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群基本資料比較 對于非CAD組和CAD組的臨床基本資料比較顯示，CAD組的右鎖骨下動脈IMT（P＜0.001）、Lp-a（P＜0.001）、TC、LDL-C明顯高于非CAD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，年齡、性別、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、BMI、TG、HDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （表1）。

2.2 低分組和高分組臨床基本資料比較 根據(jù)Gensini 評分，將CAD組患者分為兩組，即低分組（Gensini＜47.5，n=78）和高分組（Gensini≥47.5，n=72）。與低分組比較，高分組的右鎖骨下動脈IMT、Lp-a明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，性別、年齡、糖尿病史、高血壓病史、吸煙史、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

2.3 與頸動脈IMT相比，右鎖骨下動脈IMT可提高CAD患者冠狀動脈狹窄程度預(yù)測的準(zhǔn)確性 分別以頸動脈IMT和右鎖骨下動脈IMT來預(yù)測CAD患者冠狀動脈狹窄程度，作受試者工作特征曲線（ROC曲線）如圖1所示，AUC（頸動脈IMT）=0.725；AUC（右鎖骨下動脈IMT）=0.836。對于2組AUC行Z檢驗， 得出Z=2.21＞1.96，P＜0.05。

2.4 右鎖骨下動脈IMT聯(lián)合Lp-a可提高預(yù)測CAD患者冠狀動脈狹窄程度的準(zhǔn)確性 分別以右鎖骨下動脈IMT和右鎖骨下動脈IMT聯(lián)合Lp-a來預(yù)測CAD患者冠狀動脈狹窄程度，作受試者工作特征曲線如圖2所示，AUC（右鎖骨下動脈IMT）=0.836；AUC（右鎖骨下動脈IMT+Lp-a）=0.890。對于2組AUG行Z檢驗，得出Z=1.98＞1.96，P＜0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 右鎖骨下動脈IMT、Lp-a與Gensini評分相關(guān)性分析 采用Pearson相關(guān)分析，得出Gensini評分與右鎖骨下動脈IMT、Lp-a明顯相關(guān)，相關(guān)系數(shù)（r）分別為0.624和0.823 （P＜0.001）。而年齡、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、BMI、TC、TG、LDL、HDL水平與Gensini評分無顯著相關(guān)性，P＞0.05（表3）。

表1 A組和B組臨床基本資料

表2 低分組和高分組臨床基本資料比較

圖1 頸動脈IMI、右鎖骨下動脈IMT預(yù)測CAD患者冠狀動脈狹窄程度（IMT：內(nèi)中膜厚度）

圖2 右鎖骨下動脈IMI、右鎖骨下動脈IMT聯(lián)合Lp-a預(yù)測CAD 患者冠狀動脈狹窄程度（IMT：內(nèi)中膜厚度；Lp-a：脂蛋白a）

2.6 多重線性回歸分析結(jié)果 結(jié)果發(fā)現(xiàn)Lpa（偏回歸系數(shù)為0.007，標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)為0.631，P＜0.001）、右鎖骨下動脈IMT（偏回歸系數(shù)為28.537，標(biāo)準(zhǔn)回歸系數(shù)為0.289，P＜0.001）與Gensini評分顯著相關(guān)，均可納入到最終的回歸模型中，遂所得回歸方程為方程式：Y=28.537 X1+0.07 X2-22.671（Y：Gensini 評分；X1：右鎖骨下動脈IMT；X2：Lp-a），說明在Lpa水平保持不變的情況下，右鎖骨下動脈IMT每增加1 mm，Gensini評分增加28.537分。同樣，當(dāng)右鎖骨下動脈IMT不變時，Lp-a每增加1 mg/L，Gensini評分增加0.07分。且所得模型的R2為0.701，調(diào)整后R2為0.697（表4）。

3 討論

CAD的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化，其發(fā)生的主要機制為血脂代謝紊亂，內(nèi)皮細(xì)胞受損、炎癥反應(yīng)的激活[9,10]。流行病學(xué)研究顯示[11]，發(fā)生于不同動脈血管床的粥樣硬化疾病常具有相似的危險因素，累及一個動脈循環(huán)的粥樣硬化狹窄，一般同時累及其他動脈循環(huán)。頸動脈內(nèi)中膜厚度增加是動脈壁早期狹窄的形態(tài)學(xué)改變，被認(rèn)為是各系統(tǒng)動脈硬化的窗口，因易于檢測且與冠狀動脈粥樣硬化（CA）相關(guān)性高，已被美國心臟協(xié)會推薦為動脈粥樣硬化最有價值的預(yù)測方法[12]。然而，頸動脈與冠狀動脈相比，存在管腔大、走行規(guī)則及血流速度快等特點，二者血流應(yīng)力及管壁粥樣硬化情況存在差異[13]。CAD患者右鎖骨下動脈起始部的粥樣硬化較為常見，與頸動脈相比，右鎖骨下動脈內(nèi)的管腔大小、血流情況和粥樣硬化情況更接近冠狀動脈。

表3 各指標(biāo)與Gensini評分相關(guān)系數(shù)

表4 Gensini評分影響因素的多重線性回歸分析

Lp-a由其特異性載脂蛋白（a）和LDL-C樣顆粒包繞而成，載脂蛋白（a）通過二硫鍵與另一主要載脂蛋白B100共價連接。Lp-a的病理作用主要表現(xiàn)在致血栓形成和致動脈粥樣硬化兩方面。致血栓形成：Lp-a與纖溶蛋白原高度同源，可競爭性抑制纖溶酶原激活，抑制纖溶系統(tǒng)，增加凝血酶活性，潛在抑制組織因子，促進凝血及血栓形成。Lp-a促進動脈粥樣硬化斑塊形成的機制尚不明確：基因水平：Lp-a是預(yù)測心血管動脈粥樣硬化風(fēng)險的基因?qū)W標(biāo)志物。研究顯示Lp-a的血漿濃度和載脂蛋白a亞型大小呈負(fù)相關(guān)[14]。載脂蛋白a的不同亞型有著不同的功能，病理機制如下：①Lp-a與低密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)同源性，均含有一個載脂蛋白和一個脂質(zhì)核心的共價結(jié)構(gòu)。但與低密度脂蛋白相比，載脂蛋白a具有高度遺傳性[15]。②Lp-a基因的普遍變異rs1045872和rs3798220是Lp-a基因的普遍變異種。其與Lpa血漿水平升高有強烈相關(guān)性[16]。薈萃分析顯示這些變異使冠心病風(fēng)險分別增加42%和57%[17]。分子水平：①促進巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞形成：氧化的Lp-a促進巨噬細(xì)胞活化，增加白介素-8的產(chǎn)生，刺激粥樣斑塊的炎癥反應(yīng)。②促進黏附分子表達：Lp-a能促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附分子21和E2的表達，增強單核細(xì)胞的黏附能力，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌單核細(xì)胞趨化因子。③抑制活化腫瘤生長因子β（TGFβ）產(chǎn)生：Lp-a抑制TGFβ生成，引起平滑細(xì)胞增值并向內(nèi)膜遷移，比低密度脂蛋白優(yōu)先攜帶具有促炎癥性質(zhì)的氧化磷脂機制，促進動脈粥樣硬化斑塊形成[18]。④其他：Lp-a能與半乳凝集素、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2結(jié)合，促進Lp-a在血管內(nèi)皮下積聚，促進炎癥反應(yīng)等[19,20]。既往研究表明，Lp-a不僅是冠心病的獨立危險因素，還與冠脈狹窄的嚴(yán)重程度和斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)[21,22]。

3.1 本研究顯示： ①與非CAD相比，CAD組的右鎖骨下動脈IMT、Lp-a明顯升高；②與低分組相比，高分組的右鎖骨下動脈IMT、Lp-a明顯升高；③與頸動脈IMT相比，右鎖骨下動脈IMT可提高CAD患者冠狀動脈狹窄程度預(yù)測的準(zhǔn)確性；④右鎖骨下動脈IMT聯(lián)合Lp-a可提高預(yù)測CAD患者冠狀動脈狹窄程度的準(zhǔn)確性；⑤右鎖骨下動脈IMT、Lp-a與Gensini評分相關(guān)性分析。

其機制考慮為：右鎖骨下動脈起始段存在分叉和轉(zhuǎn)角，導(dǎo)致渦流和湍流的形成，可明顯降低局部管壁剪切力，導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，誘發(fā)動脈粥樣硬化斑塊形成[23]。Lp-a升高可進一步導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損以及血栓形成。本研究結(jié)果證實右鎖骨下動脈起始處較頸動脈分叉處更易形成粥樣硬化斑塊。本研究的局限性在于：研究對象較少；本研究為回顧性分析，對于說明右鎖骨下動脈IMT、Lp-a與冠狀動脈狹窄程度的關(guān)系并不充分，未來需大規(guī)模隨機對照研究進行補充分析。

本研究表明：右鎖骨下動脈IMT 、LPa與CAD患者的冠狀動脈的狹窄程度有關(guān)，隨著右鎖骨下動脈IMT、Lp-a的升高，CAD患者的Gensini評分也升高，表明其冠脈狹窄程度越嚴(yán)重。右鎖骨下動脈IMT聯(lián)合Lp-a對于預(yù)測CAD患者的冠脈狹窄程度優(yōu)于單一使用右鎖骨下動脈IMT。