早期應(yīng)用重組人腦利鈉肽治療高齡老年射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭效果分析

左心室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(HFPEF)發(fā)病率占心力衰竭總數(shù)的50%(40%～71%)，發(fā)病年齡多為60歲以上老年人，以女性居多，且往往伴隨多種疾病，如高血壓、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、腎功能不全、慢性阻塞性肺疾病、房顫和貧血等。HFPEF的預(yù)后與傳統(tǒng)的左心室射血分?jǐn)?shù)減低的心力衰竭(HFREF)相似，但猝死的發(fā)生率更高。由于目前對(duì)HFPEF的治療未能取得類似HFREF的臨床效果，因此近年來HFPEF得到了越來越多的關(guān)注，其治療方案也在不斷研究和探索中。新活素是一種通過重組DNA技術(shù)人工合成的重組人腦利鈉肽(rhBNP)，與內(nèi)源性腦利鈉肽(BNP)有相同氨基酸序列和空間立體結(jié)構(gòu)，具有擴(kuò)張血管、利尿、利鈉、抑制交感神經(jīng)等作用[1]。本研究觀察高齡老年HFPEF病人早期采用rhBNP治療后，相關(guān)心力衰竭指標(biāo)的變化，以評(píng)價(jià)其臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年6月—2017年6月

收治的98例高齡老年HFPEF病人。年齡80歲～92歲(83歲±6歲)，男43例，女55例。隨機(jī)分為對(duì)照組(50例)和觀察組(48例)。根據(jù)2014年中國(guó)慢性心力衰竭診斷及治療指南制定入選標(biāo)準(zhǔn)：具有典型的心力衰竭癥狀及體征； 左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常或者輕度降低(>45%)，且左心室不大；左心房增大；舒張功能障礙，左室舒張?jiān)缙谛氖页溆俣茸畲笾礒峰與左室舒張晚期心室充盈速度最大值A(chǔ)峰比值(E/A)<1.2；除外心臟瓣膜病、心包疾病以及肥厚型心肌病、限制性心肌病等；血清N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>1 800 ng/L。

1.2 治療方案 兩組病人入院后均進(jìn)行常規(guī)抗心力衰竭治療，藥物主要包括擴(kuò)張靜脈劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等。觀察組在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上，早期加用新活素(rhBNP)治療，首次以1.5 pg/kg靜脈輸注， 隨后予維持劑量 0.007 5 kg/min的速率連續(xù)靜脈輸注72 h。 對(duì)照組在進(jìn)行常規(guī)抗心力衰竭治療72 h效果不理想時(shí)加用rhBNP治療，用法用量同觀察組。觀察兩組病人各項(xiàng)生命體征的變化，測(cè)定血清NT-proBNP水平，詳細(xì)記錄病人治療期間心血管不良事件及藥物不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 采用超聲心動(dòng)圖觀察兩組病人治療前后LVEF，檢測(cè)血清NT-proBNP水平，記錄24 h尿量。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：血清NT-proBNP水平≤1 800 ng/L，心功能下降至Ⅱ級(jí)，胸痛、呼吸困難、水腫等癥狀消失，心率正常；有效：血清NT-proBNP水平>1 800 ng/L，心功能下降至Ⅲ級(jí)， 水腫明顯減輕，癥狀有所緩解；無(wú)效：血清NT-proBNP水平>1 800 ng/L，心功能、癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚至惡化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后相關(guān)指標(biāo)變化情況 治療72 h后，與治療前比較，兩組NT-proBNP水平均下降， 24 h尿量均增加；且與對(duì)照組比較， 觀察組治療后NT-proBNP水平下降明顯， 24 h尿量明顯增加(P<0.05)。詳見表1。

組別時(shí)間nNT?proBNPpg/mL24h尿量mL觀察組治療前4810134．8±112．41245．8±87．6治療后48 5465．4±347．61) 1836．4±118．41)t值80．80-27．78P0．0000．001對(duì)照組治療前5010142．4±123．81215．3±87．3治療后509653．4±257．61637．5±103．2t值10．82-22．09P0．0000．001 與對(duì)照組治療后比較，1)P<0．05。

2.2 兩組住院時(shí)間以及臥床時(shí)間比較 觀察組住院時(shí)間以及臥床時(shí)間明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(93.8%與82.0%，χ2=6.793，P=0.033)。詳見表3。

表3 兩臨床療效比較情況 例(%)

2.4 藥物不良反應(yīng)及處理 觀察組與對(duì)照組不良反應(yīng)均能耐受，所有病人均未因不良反應(yīng)中斷治療。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為31.25%與30.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.016，P=0.898)。轉(zhuǎn)氨酶升高者給予護(hù)肝治療后降至正常，血鉀升高者予靜脈輸注葡萄糖酸鈣處理后好轉(zhuǎn)。詳見表4。

表4 兩組病人藥物不良反應(yīng)比較 例

3 討 論

HFPEF是常見的臨床綜合征，其發(fā)病率和病死率都非常高。隨著人口的老齡化，HFPEF的患病率也隨之增加[2]。心室肌松弛功能障礙和僵硬度增加導(dǎo)致左心室舒張功能下降和充盈壓力升高是HFPEF的主要病理生理機(jī)制。 縱向左心室收縮功能障礙，肺動(dòng)脈高壓(PH)，異常心室心房偶聯(lián)，異常運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的血管舒張，心臟容量負(fù)荷過重，以及心室同步性異常等亦是導(dǎo)致HFPEF的重要因素。HFPEF病人舒張期壓力-容積曲線上移，也就是舒張末期容積正常，左心室舒張末期壓力異常的升高，同時(shí)左心房壓異常升高，肺靜脈出現(xiàn)嚴(yán)重回流困難。隨著肺靜脈壓不斷提高，肺毛細(xì)血管壓亦隨之升高，導(dǎo)致血管里的血液滲入到肺間質(zhì)及肺泡的內(nèi)部，使病人出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽以及咯泡沬痰的現(xiàn)象[3 ]。HFPEF存在心室和心房收縮功能異常。左心室收縮功能下降的程度可以用來評(píng)估HFPEF預(yù)后。心室僵硬度增加、收縮不同步和運(yùn)動(dòng)時(shí)儲(chǔ)備功能下降等原因會(huì)引起心房收縮功能減退，心力衰竭時(shí)心室的有效充盈進(jìn)一步下降。HFPEF 合并心房顫動(dòng)的比例高，二者互為因果，相互惡化，常導(dǎo)致HFPEF進(jìn)一步加重。HFPEF時(shí)左心房壓力的升高可引起肺血管內(nèi)皮損傷、肺毛細(xì)血管重構(gòu)和肺纖維化，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。 肺動(dòng)脈高壓在HFPEF中常見，且對(duì)預(yù)后影響不良，肺動(dòng)脈高壓增加右心室后負(fù)荷，不僅造成右心功能下降，還使舒張期室間隔向左側(cè)移位，進(jìn)而影響左心室充盈。

人腦利鈉肽是B型利鈉肽，為人體分泌的一種內(nèi)源性多肽，在病因誘導(dǎo)下發(fā)生心力衰竭后人體應(yīng)激大量產(chǎn)生的一種補(bǔ)充代償?shù)臋C(jī)制。是通過重組DNA技術(shù)用大腸桿菌生產(chǎn)的無(wú)菌凍干制劑，與心室肌產(chǎn)生的內(nèi)源性腦利鈉肽有相同的氨基酸序列。人腦利鈉肽與特異性的利鈉肽受體(該受體與鳥苷酸環(huán)化酶相藕聯(lián))相結(jié)合，引起了細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的濃度升高和平滑肌細(xì)胞的舒張。作為第二信使，cGMP能擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，迅速降低全身動(dòng)脈壓、右房壓和肺毛細(xì)管楔壓，從而降低心臟的前后負(fù)荷，并迅速減輕心力衰竭病人的呼吸困難程度和全身癥狀。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是人體內(nèi)重要的體液調(diào)節(jié)系統(tǒng)，由一系列的激素及相應(yīng)的酶組成[4]。具有維持心血管正常發(fā)育、功能穩(wěn)定、 電解質(zhì)和體液平衡、調(diào)節(jié)血壓的作用。腦利鈉肽是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的天然拮抗劑，它可以拮抗心肌細(xì)胞、心纖維原細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的內(nèi)皮素、去甲腎上腺素和醛固酮。提高腎小球?yàn)V過率，增強(qiáng)鈉的排泄，減少腎素和醛固酮的分泌，抵制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉保水、升高血壓。腦利鈉肽參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調(diào)節(jié)，增加血管通透性，降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量，從而降低了心臟前、后負(fù)荷，并增加心排血量[5-6]。本品沒有正性肌力作用，不增加心肌耗氧量。

本研究結(jié)果顯示，兩組心功能相關(guān)指標(biāo)好轉(zhuǎn)，總有效率93.8%，且早期經(jīng)過rhBNP處理的病人明顯高于晚期經(jīng)過rhBNP處理的病人。說明rhBNP作為外源性腦鈉肽，起到了補(bǔ)充的作用，可明顯改善心功能，緩解病人癥狀和體征，同時(shí)自身內(nèi)源性腦鈉肽水平可降低，應(yīng)用rhBNP越早效果更明顯[7-8]。早期靜脈注射rhBNP后，觀察組NT-pro BNP水平明顯下降，有明顯改善心功能的作用，減輕心臟的負(fù)擔(dān)。同時(shí)觀察組24 h尿量較對(duì)照組明顯增加，說明rhBNP有輔助利尿作用，減輕了病人心臟前負(fù)荷。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組。

早期應(yīng)用NT-proBNP治療高齡老年HFPEF比晚期應(yīng)用rh-BNP治療高齡老年HFPEF，可更明顯提高心功能，改善臨床癥狀，縮短住院時(shí)間以及臥床時(shí)間，提高了病人的生活質(zhì)量。