多柔比星脂質體一線用于老年淋巴瘤患者的臨床療效及安全性

胡曉雪 車宇萱 丁曉蕾

摘要 目的：探討含多柔比星脂質體（PLD）的化療方案一線用于老年淋巴瘤患者的療效及安全性。方法：收治>65歲老年淋巴瘤患者68例，接受含PLD的化療方案者38例，其中彌漫大B細胞淋巴瘤17例，濾泡型淋巴瘤7例，套細胞淋巴瘤6例，T細胞淋巴瘤5例。其他3例。結果：骨髓毒性是最常出現的不良反應，無患者死亡，優(yōu)于對照組；心臟毒性反應總發(fā)生率低于對照組，由于不良反應引起的劑量減低和周期延遲例數差異有統(tǒng)計學意義。結論：含PLD的化療方案在老年初治淋巴瘤患者中的臨床療效確切，而骨髓毒性和心臟毒性低，安全性較好，老年患者有更好的依從性。

關鍵詞 多柔比星脂質體；淋巴瘤；老年患者；臨床療效；安全性

聚二乙醇多柔比星脂質體（PLD）為ADM的新劑型，適應證包括復發(fā)性卵巢癌和AIDS相關卡巴氏肉瘤。本研究評價將PLD替代ADM用于老年淋巴瘤一線治療的臨床療效及安全性。

資料與方法

2013年4月-2015年3月收治初治的> 65歲老年淋巴瘤患者68例。接受含PLD的化療方案者（PLD組）38例，均有病理診斷，其中彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）17例，濾泡型淋巴瘤（FL）7例，套細胞淋巴瘤（MCL）6例，T細胞淋巴瘤5例，其他類型3例；男21例，女17例；年齡65 - 84歲，平均（71.3±4.2）歲。未接受含PLD的化療方案者（non-PLD組）30例，其中DLBCL 16例，FL 5例，MCL 2例，T細胞淋巴瘤2例，其他類型5例；年齡65 - 86歲，平均（70.5±5.6）歲。所有患者均排除其他惡性腫瘤的情況，并符合化療指征。

治療方法：接受含PLD的化療方案者38例中，采用CHOP樣治療方案33例，即環(huán)磷酰胺（CTX）600 - 750 mg/m2（d1靜脈推注），多柔比星脂質體（PLD）40 mg（d1靜脈推注），長春新堿（VCR）1.4 mg/m2（dl靜脈推注），強的松80 - 100 mg（d1-5口服），每3周1個療程，持續(xù)治療4-6個療程。有3例在此基礎上聯合足葉乙苷（VP-16）100 mg（d6-8口服），還有2例囚神經毒性未聯合使用VCR。CD20+B細胞淋巴瘤中有24例同時聯合了利妥昔單抗。未接受含PLD的化療方案者30例，其中CHOP或者mini-CHOP方案28例，其他方案2例，15例聯合了利妥昔單抗。每周期均評價骨髓毒性、胃腸道反應、心臟毒性等。療效判斷依據IWG2007療效評價標準。

統(tǒng)計學方法：用專業(yè)統(tǒng)計學軟件SPSS 21.0分析兩組患者的數據，計數資料之間的比較用x-檢驗；P< 0.05表示差異有統(tǒng)汁學意義。

結果

38例初治淋巴瘤PLD組患者治療的總有效率68.42%（26/38），而不含PLD化療方案者療效66.67%（20/30），兩者差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；1年、2年生存率分別為71.05%（27/38）、47.37%（18/38），與non-PLD組的60%（18/30）、43.33%（13/30）亦無差異，見表1。

骨髓毒性是最常出現不良反應，PLD組的3-4度粒細胞減少和血小板減少發(fā)生率分別為73.68%（28/38）、21.05%（8/38），與non-PLD組的83.33%（25/30）、26.67%（8/30）相比，差異無統(tǒng)汁學意義；但PLD組的骨髓毒性恢復至正常的時間為（8.51±2.87）d，無一例相關性死亡，優(yōu)于non-PLD組的f11.38±3.16）d（P<0.05），有2例相關性死亡；心臟毒性反應（包括充血性心力衰竭、房室傳導阻滯和陣發(fā)性房性心動過速等），PLD組總發(fā)生率15.79% （6/38），較non-PLD組的53.33% （16/30），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；其他不良反應，如胃腸道反應、周圍感覺神經病變、肺部感染、脫發(fā)和肝臟毒性的發(fā)生率與non-PLD組相比，差異無統(tǒng)計學意義fP>0.05），但在深靜脈血栓形成方面，含PLD的化療方案觀察組明顯少于對照組（2.63%VS 16.67%），差異無統(tǒng)計學意義，見表2。

由于不良反應引起的化療劑量減低和周期延遲例數方面，兩組的發(fā)生率分別為44.77% （17/38）、83.33% （25/30），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），而這些事件通常發(fā)生在第2到第6周期；PLD組總的完成計劃周期數179個，平均4.71個，優(yōu)于non-PLD組的115和3.83個（P<0.05）；PLD組有2例不良事件相關性死亡，而non-PLD組有3例。

討論

ADM是目前惡性淋巴瘤的常用化療藥物，由于其骨髓毒性、心臟毒性較明顯，老年患者臨床應用受到很大限制，因而針對這類老年人群需要高效低毒的新藥。脂質體是常用的抗腫瘤藥物載體，具有免疫原性小、可包埋運載水溶和脂溶性藥物、藥物釋放速度慢和藥效持續(xù)時間長等優(yōu)點。PLD為ADM的新劑型，其親水性明顯提高，藥物的體內循環(huán)時間明顯延長，相應不良反應也大大減少。目前已用于婦科腫瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤和AIDS相關卡波西肉瘤的治療。

本研究探討了含PLD的化療方案用于老年淋巴瘤患者的臨床療效及安全性，本組患者的主要年齡分布在65 - 86歲，且24.6%的患者存在有心血管基礎疾病或者心電圖異常改變，心臟毒性值得關注。本研究分為PLD組和non-PLD組，在近期療效和2年生存率方面雖然PLD組有輕微優(yōu)勢，但差異沒有統(tǒng)計學意義。而在文獻中，含PLD的CHOP樣化療方案是有生存獲益的，本研究的結果可能與本組數據的樣本量較小有關。

但在主要觀察的骨髓毒性和心臟毒性方面，PLD組和non-PLD組均有差異性。PLD組不僅有更少的嚴重骨髓毒性且恢復至正常的時間更優(yōu)；心臟毒性反應更多地發(fā)生在non-PLD組；再次驗證了由于PLD表面包裹高分子聚乙二醇，能夠減少網狀內皮系統(tǒng)對其進行吞噬，在心肌組織的毛細血管結合處不易被釋放，從而減少心肌細胞的吸收和毒性反應。因此，PLD組有更少的化療劑量減低和周期延遲例數，從而保證了治療順利進行，更符合我國老年患者的情況。

綜上所述，含PLD的化療方案較未含PLD的方案在老年淋巴瘤一線化療的臨床療效確切，骨髓毒性和心臟毒性小，安全性高，可以更好地完成治療周期，是臨床優(yōu)選方案。由于本研究的病例數較少，在臨床療效方面仍需要更大規(guī)模的研究。