一線化療藥物聯(lián)合艾迪注射液治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床療效研究

張群，孫學(xué)會(huì)，李瑞萍

棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院1呼吸內(nèi)科，2腎內(nèi)科，山東 棗莊277000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是臨床中十分常見的惡性腫瘤之一，約占肺癌總發(fā)生率的80%，NSCLC患者的早期臨床癥狀不明顯，大部分患者確診時(shí)已屬于晚期，錯(cuò)過了手術(shù)最佳時(shí)機(jī)[1]。第三代化療藥物聯(lián)合鉑類的雙藥化療方案是目前臨床治療NSCLC的一線化療方案，療效確切，在延長患者生存期方面發(fā)揮了舉足輕重的作用。但其產(chǎn)生的不良反應(yīng)又在一定程度上給患者帶來了新的痛苦，降低了患者的生活質(zhì)量，嚴(yán)重者甚至無法承受化療帶來的不良反應(yīng)而最終放棄化療。有研究報(bào)道，艾迪注射液與一線化療方案聯(lián)合使用可提高NSCLC化療的治療效果，減輕不良反應(yīng)，同時(shí)增強(qiáng)患者機(jī)體的免疫功能[2-4]。為此，棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院開展了相關(guān)研究，并取得了一定的成果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2017年9月棗莊礦業(yè)集團(tuán)中心醫(yī)院收治的90例晚期NSCLC患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組45例。對(duì)照組患者接受一線化療方案，即含鉑類雙藥聯(lián)合化療方案[鱗癌患者接受吉西他濱+順鉑（GP）化療方案，腺癌患者接受多西他賽+順鉑（DP）化療方案]，觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合艾迪注射液進(jìn)行治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①全部患者均經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；②病理分期為Ⅲ或Ⅳ期；③患者均為首次治療，入院前均未行化療、放療或手術(shù)等治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞75歲；②生存時(shí)間＜3個(gè)月；③合并糖尿病、腦出血、腦梗死等疾??；④凝血功能異常；⑤合并心、肝、腎功能不全。觀察組中，男29例，女16例；年齡45～69歲，平均（53.5±9.2）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌33例，腺癌12例；病理分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期21例；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分為70～90分，平均（84.3±7.6）分。對(duì)照組中，男27例，女18例；年齡46～71歲，平均（52.6±8.6）歲；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌29例，腺癌16例；病理分期：Ⅲ期26例，Ⅳ期19例；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分為70～90分，平均（85.8±8.3）分。兩組患者的性別、年齡、病理類型、病理分期、Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受一線化療方案，即含鉑類雙藥聯(lián)合化療方案。其中，鱗癌患者接受GP化療方案：1000 mg/m2的吉西他濱（GEM），第1天、第8天；40 mg/m2的順鉑（DDP），第1～3天。腺癌患者接受DP化療方案：75 mg/m2的多西他賽（DOC），第1天；40 mg/m2的DDP，第1～3天。以21天為1個(gè)化療周期，每4個(gè)周期進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。常規(guī)給予患者抗過敏預(yù)處理：化療前1天開始口服地塞米松片，每次6 mg，每天2次，連續(xù)服用3天；化療前30 min采用鹽酸異丙嗪注射液25 mg肌內(nèi)注射或地塞米松5 mg靜脈推注；化療期間常規(guī)給予患者止吐、抑酸、補(bǔ)液等對(duì)癥支持治療。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受艾迪注射液50 ml+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注，每天1次，2周為1個(gè)周期，間隔1周開始下一個(gè)周期，每4個(gè)周期進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。治療4個(gè)周期后，比較兩組患者的近期臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及T淋巴細(xì)胞亞群水平的變化情況。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]：完全緩解（complete response，CR），腫瘤完全消失，腫瘤不能被顯示；部分緩解（partial response，PR），腫瘤明顯縮小，體積比治療前減少≥50%；疾病穩(wěn)定，（stable disease，SD），腫瘤體積比治療前減少＜50%或增大＜25%；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），腫瘤體積比治療前增大≥25%或出現(xiàn)新發(fā)的病灶。有效率（response rate，RR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

不良反應(yīng)發(fā)生情況根據(jù)美國NCI 3.0版不良事件（adverse events，AE）標(biāo)準(zhǔn)（1～5級(jí)）[6]分級(jí)：1級(jí)，輕度AE；2級(jí)，中度AE；3級(jí)，重度AE；4級(jí)，危及生命或致殘的AE；5級(jí)，與AE有關(guān)的死亡。

免疫功能評(píng)價(jià)：化療前后采集患者的空腹靜脈血，采用流式細(xì)胞儀檢測患者的T淋巴細(xì)胞亞群水平，根據(jù)檢測結(jié)果計(jì)算CD4+/CD8+。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效的比較

觀察組患者的RR為62.2%（28/45），對(duì)照組患者的RR為51.1%（23/45），兩組患者的RR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.131，P=0.288）。兩組患者的臨床療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.394，P=0.242）。（表1）

表1 兩組患者的近期臨床療效[ n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者周圍神經(jīng)毒性、肝功能不全、腎功能不全的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表 2）

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[ n（%）]

2.3 T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較

治療后，兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均低于同組治療前，CD8+水平高于同組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組患者，CD8+水平低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者 T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較（±s）

表3 兩組患者 T淋巴細(xì)胞亞群水平的比較（±s）

注：*與同組治療前比較，P＜0.05

3 討論

以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療方案是治療晚期NSCLC的一線化療方案[7]。不同病理類型的腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性不同，NSCLC鱗癌患者多采用GP方案，而NSCLC腺癌患者多采用DP方案。

順鉑屬于鉑類金屬化合物，可非特異性地作用于細(xì)胞周期，干擾DNA的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，影響腫瘤細(xì)胞的繁殖，達(dá)到腫瘤完全緩解或部分緩解的目的[8-9]。吉西他濱是人工合成的嘧啶類核苷類似物，可抑制核苷酸還原酶，促使DNA鏈斷裂[10-11]。吉西他濱與順鉑聯(lián)合可特異性地作用于細(xì)胞周期的G1至S期，直接殺滅腫瘤細(xì)胞[12-13]。紫杉醇是杉樹皮提取物，具有細(xì)胞毒性，其主要是通過促進(jìn)微管組裝和抑制微管解聚，從而抑制有絲分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，以達(dá)到殺死腫瘤的目的[14-15]。紫杉醇與鉑類聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，可防止腫瘤細(xì)胞耐藥的發(fā)生，對(duì)延長患者的生存時(shí)間具有積極的作用。

化療藥物的選擇性差，在作用于腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)自身正常細(xì)胞造成損傷，影響機(jī)體的免疫功能。順鉑具有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、腎毒性等不良反應(yīng)；紫杉醇溶劑具有周圍神經(jīng)毒性，可引發(fā)過敏反應(yīng)；吉西他濱具有肝、腎毒性和血液學(xué)毒性。在進(jìn)行聯(lián)合化療時(shí)，患者常出現(xiàn)白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心、嘔吐、免疫功能下降等不良反應(yīng)，患者往往由于生理或心理無法耐受而終止化療。對(duì)于晚期NSCLC患者，主要的治療目的在于延長患者的生存時(shí)間，提高患者的生活質(zhì)量，在化療過程中盡量減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

艾迪注射液是由斑蝥、人參、黃芪與刺五加等成分構(gòu)成的中藥制劑。斑蝥中的斑蝥素是抗癌的有效成分；人參具有改善血壓、神經(jīng)衰弱及身體虛弱等作用；黃芪具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、保肝、利尿、抗衰老、抗應(yīng)激、降壓和較廣泛的抗菌作用；刺五加為補(bǔ)氣良藥，具有補(bǔ)虛扶弱的作用，對(duì)體質(zhì)虛弱者，可滋補(bǔ)強(qiáng)壯，延年益壽[16-18]。有研究報(bào)道，艾迪注射液具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤細(xì)胞血管生成、調(diào)節(jié)外周血中CD4+、CD8+比例和提高患者機(jī)體免疫功能的作用，且對(duì)緩解NSCLC化療患者的不良反應(yīng)、提高化療療效具有重要作用[19]。

在本研究中，觀察組患者的RR為62.2%（28/45），高于對(duì)照組患者的51.1%（23/45），但兩組患者的有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明在本研究中，艾迪注射液并未凸顯其療效，這可能與本研究所選取的樣本量較少有關(guān)，因此，艾迪注射液對(duì)提高患者的療效是否具有積極的作用仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。在不良反應(yīng)方面，觀察組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率均低于對(duì)照組患者（P＜0.05），表明艾迪注射液可以減輕晚期NSCLC患者的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)。

T淋巴細(xì)胞亞群水平是反映機(jī)體免疫功能水平的主要指標(biāo)[20]。CD3+反映總T細(xì)胞水平和機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)。CD4+T細(xì)胞具有協(xié)助細(xì)胞免疫及體液免疫的功能，輔助或誘導(dǎo)T細(xì)胞。CD8+可抑制或殺傷T細(xì)胞，抑制抗體的合成、分泌及T細(xì)胞的增殖，產(chǎn)生免疫抑制作用。CD4+與CD8+存在平衡關(guān)系，其比值可反映免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及免疫調(diào)節(jié)狀態(tài)，比值下降則表明患者機(jī)體的免疫功能降低[10]。

在本研究中，治療前，兩組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療后，兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均低于同組治療前，CD8+水平高于同組治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明化療對(duì)兩組患者均產(chǎn)生了一定的免疫抑制作用。而治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于對(duì)照組患者（P＜0.05），提示艾迪注射液對(duì)改善患者的免疫功能具有重要的意義。

綜上，一線化療藥物聯(lián)合艾迪注射液對(duì)減輕NSCLC患者骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)、改善患者機(jī)體免疫功能具有一定的作用，值得臨床進(jìn)一步研究。