8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的Meta分析

余洋 熊飛 董自強 陳曉波 張路生 董傳江

前列腺癌是泌尿生殖系統(tǒng)常見的腫瘤，研究表明多個因素與前列腺癌高度相關[1]。最近，全基因組關聯(lián)研究(genome-wide association studies, GWASs)發(fā)現多態(tài)性rs6983267與多種類型癌癥的易感性高度相關[2]。由于8q24染色體與不同種族(高加索人、亞洲人和非洲人)多種類型癌癥的風險相關，有學者將8q24描述為“基因沙漠”，越來越多的證據表明8q24可能在致癌過程中發(fā)揮積極作用[2]。位于8q24上的多態(tài)性rs6983267表現為G/T單核苷酸多態(tài)性。rs6983267有3種基因型：純合風險等位基因(GG)、純合非風險等位基因(TT)和雜合等位基因(G/T)[3]。研究證明風險等位基因(G等位基因)作為增強蛋白TCF4/LEF1的結合元件，可以加速體內原癌蛋白MYC的轉錄[5]。目前，有Meta分析提示rs6983267多態(tài)性與癌癥風險之間可能存在關聯(lián)[6]。本文旨在納入最新的大樣本研究數據，更確切地評估8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的相關性。

對象與方法

一、檢索策略

以8q24、rs6983267、基因多態(tài)性(polymorphism)、前列腺癌(prostate cancer)和腫瘤易感性(cancer susceptibility)為檢索詞在PubMed、Highwire、Cochrane library、Embase、維普、萬方醫(yī)學網、中國知網和中國生物醫(yī)學文獻數據庫中檢索相關文獻。同時或單獨使用以上關鍵詞及其相應的主題詞。

二、文獻的篩選

根據標題和摘要進行初步評估，之后獲取潛在的相關研究全文并重新評估。文獻納入標準：①關于8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的研究；②以人類為研究對象；③大樣本的病例-對照研究；④包含可提取病例組和對照組各基因型數據的研究；⑤符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)。排除標準：①無法提取量化的數據用于分析，如病例報道、綜述和Meta分析等；②研究對象不是人類或未設立對照組;③重復研究。

三、文獻質量評價及資料提取

參考Wang等[6]介紹的方法評價文獻質量：①是否為大樣本文獻(樣本量大于50例)；②疾病的診斷是否得到病理檢查確認；③研究設計是否科學并與同類研究(病例對照研究)是否具有可比性。兩位研究者獨立提取數據，由另一位研究者核實數據。資料提取內容包括：第一作者姓名、文獻發(fā)表時間、國家或地區(qū)、研究的疾病、病例組和對照組各基因型的例數。

四、統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析應用Stata 12.0軟件?？ǚ綑z驗評價各研究之間的異質性，I2衡量異質性的大小，P>0.05 時采用固定效應模型，否則判定為異質性明顯并采用隨機效應模型。采用OR值和95%CI顯示合并效應量，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。Egger′s檢驗和Begg′s檢驗評估文獻的發(fā)表偏倚，P<0.10則提示有潛在的發(fā)表偏倚。

結 果

一、納入文獻的基本情況

經檢索得到相關文獻185篇。依照納入和排除標準進行篩選，最后有16篇文獻納入研究，均為英文文獻[3-4,7-20]，其中包括21項研究，涉及139 25例病例和13 398例對照。納入文獻均為大樣本文獻(最少單一研究樣本量為103例)；所有研究的疾病診斷均得到病理檢查確認；所有研究均為病例對照研究，與同類研究均具有可比性。納入文獻相關研究的基本情況見表1。

注：PLCO (prostate, lung, colon and ovarian trial); ACS (American cancer society prevention study II); ATBC (alpha-tocopherol, beta-carotene prevention study); FPCC (CeRePP French prostate case-control study); HPFS (health professionals follow-up study); PHS (physicians' health study); FHCRC (fred hutchinson cancer research center king county case-control studies)

二、 Meta分析結果

將提取的數據在各遺傳模型中進行分析，結果超顯性遺傳模型(GG+TT vs GT:OR=1.02, 95%CI: 0.97～1.07,P=0.48) 顯示8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌易感性無統(tǒng)計學相關(圖1)；顯性遺傳模型(GG vs GT+TT:OR=1.26, 95%CI: 1.19～1.33,P<0.001) (圖2)、隱性遺傳模型(GG+GT vs TT:OR=1.26, 95%CI: 1.15～1.38,P<0.001) (圖3)與純合子對比模型(GG vs TT:OR=1.46, 95%CI: 1.31～1.62,P<0.001) (圖4) 顯示8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的相關性有統(tǒng)計學意義。

圖1 8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的超顯性遺傳模型Meta分析森林圖

圖2 8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的顯性遺傳模型Meta分析森林圖

三、敏感性及發(fā)表偏倚分析

將各單個研究逐一剔除，結果顯示其他研究合并的95%CI和OR值在研究總體中并未受到明顯影響，可以判定最終的合并效應量較穩(wěn)定。應用Egger′s線性回歸模型進行定量分析，結果表明無顯著的發(fā)表偏倚，提示結論可信度較高。通過Begg′s檢驗分別繪制前列腺癌的3種遺傳模型的漏斗圖，結果顯示隱性遺傳模型和純合子遺傳模型的漏斗圖基本對稱，無顯著的發(fā)表偏倚。

圖3 8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的隱性遺傳模型Meta分析森林圖

圖4 8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌易感性的純合子對比遺傳模型Meta分析森林圖

討 論

在前列腺癌易感性中尋找遺傳因素具有非常大的挑戰(zhàn)性。不同研究之間的標準不一，結果也不一致，對研究者造成了很大的困擾。此外，由于早期研究的樣本量小以及計算和生物信息學工具不能滿足要求，基因組研究的進展受到阻礙。令人欣喜的是上述困境在過去的十年中得到了改善。人類基因組計劃的進展及計算和生物信息學技術的進步使大規(guī)模GWASs成為可能[21]。新開展的GWASs為在前列腺癌病因學中尋找相關突變鋪平了道路。

8q24突變影響前列腺癌易感性的具體機制目前還不清楚，這些突變并不存在于已知的基因中[20]。 因此，需要創(chuàng)新性研究來解決潛在的遺傳效應，確定這些變異是否影響其他染色體(反式調控元件)上的相鄰基因或基因的功能。盡管早期有研究探索了前列腺癌與rs6983267的相關性，但該研究僅分析了病例和對照數目，并未區(qū)分具體的rs6983267基因亞型[5]。早期的Meta分析顯示歐洲人群中前列腺癌患者rs6983267多態(tài)性的頻率高于對照者，而在亞洲人群中未檢測到顯著差異。目前的研究則顯示，歐洲和亞洲的前列腺癌患者其rs6983267基因型GG+GT、基因型GG和等位基因G的頻率顯著增加[22]。本研究中顯性遺傳模型、隱性遺傳模型與純合子對比模型均顯示8q24 rs6983267基因多態(tài)性與前列腺癌的易感性呈正相關，rs6983267基因變異的人群患前列腺癌的風險增加。因此，rs6983267多態(tài)性可以作為篩選前列腺癌高風險人群的指標，如果有臨床研究支持，可以進一步將rs6983267多態(tài)性作為前列腺癌治療的靶點。

盡管經過了精心設計，但本研究還是存在很多局限。癌癥的發(fā)生與發(fā)展涉及基因-基因以及基因-環(huán)境的交互作用，而本研究納入分析的文獻缺乏這方面的數據。此外，由于納入的研究對人種的界定沒有統(tǒng)一的標準，納入分析的數據不足以進行有效的種族、年齡等分層分析。