無神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群甲狀腺抗體升高情況調(diào)查

郭永華，李亞琴，劉旭，李辰，龔雪，陳敏，周東，洪楨

甲狀腺球蛋白抗體(thyroid globulin antibody，TGAb)和甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)是自身免疫性甲狀腺疾病患者中一種常見的自身抗體[1-2]。TGAb主要是IgG與甲狀腺球蛋白結(jié)合攻擊靶細胞，導(dǎo)致甲狀腺細胞被破壞。TPOAb是甲狀腺激素合成過程中的關(guān)鍵酶。當(dāng)甲狀腺發(fā)生病變時濾泡細胞結(jié)構(gòu)被破壞，TPOAb由甲狀腺濾泡細胞邊緣向外周溢漏，作為自身抗原引起細胞毒性作用，對甲狀腺造成免疫性損傷。TGAb、TPOAb異常升高提示存在自身免疫性甲狀腺疾病或有甲狀腺功能障礙的危險。

TGAb、TPOAb異常升高還與橋本腦病(hashimoto encephalopathy，HE)有關(guān)。HE于1966年由Brain等[3]首次報道，有兩種亞型：①彌漫進展型，起病隱匿，以認知功能障礙或精神行為異常為特點，后期逐漸出現(xiàn)意識水平下降；②卒中樣發(fā)作的血管炎型，表現(xiàn)為反復(fù)卒中樣發(fā)作伴癲癇、輕度認知障礙等。TPOAb和TGAb升高(尤其是TPOAb升高)和對激素治療效果好被認為是HE的特點，也是診斷HE的關(guān)鍵條件[4]。然而，TPOAb和TGAb如何攻擊神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致神經(jīng)癥狀的發(fā)生尚不清楚。2007年Dalmau等[5]報道了以抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎為代表的一系列抗神經(jīng)元表面抗原的自身免疫性腦炎。此類腦炎也有腦病的癥狀，也對激素敏感，有時甲狀腺抗體也升高[6]。與此同時，健康人群中TPOAb和TGAb高出正常水平的現(xiàn)象也并不罕見[7]。因此，HE是否是一種獨立疾病，抗甲狀腺抗體增高是否是HE的真正病因仍存在爭議[8]。為了解抗甲狀腺抗體在人群中的升高情況，進一步探討HE作為獨立疾病的合理性，本研究對無神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群的甲狀腺抗體升高情況進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2016年4月－2017年5月在四川省樂山市人民醫(yī)院體檢中心、門診和住院部甲狀腺功能正常、無神經(jīng)系統(tǒng)疾病的人群資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為：① 甲狀腺功能正常；②大于10歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：有神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如腦卒中、腦炎、癲癇等；有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如認知障礙、意識障礙等。

1.2 資料收集 本研究為回顧性研究。首先采用醫(yī)學(xué)院資料管理系統(tǒng)(“上海杏和”LIS系統(tǒng))提取在四川省樂山市人民醫(yī)院查甲狀腺功能和甲狀腺抗體人群的基本資料，然后由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)?？漆t(yī)師對住院患者和體檢人群的病歷資料、體格檢查及輔助檢查進行綜合分析，對門診資料不全的患者進行電話隨訪，排除既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾患及抽血檢查時存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)的患者。對于有不典型神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或不確定者予以排除。對于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的人群，收集其基本資料包括姓名、性別、年齡、總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)、總四碘甲狀腺原氨酸(TT4)、游離T3(FT3)、游離T4(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、TGAb、TPOAb水平。

1.3 實驗室指標(biāo)正常值參考范圍 TT3：0.92～2.79nmol/L；TT4：58.1～140.6nmol/L；FT3：3.5～6.5pmol/L；FT4：11.5～22.7pmol/L；TSH：0.55～4.78mIU/L。TGAb＜60U/ml，TPOAb＜60U/ml為正常。

1.4 檢測方法 甲狀腺功能和TPOAb、TGAb的測定采用全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(ADVIA Centaur XP，德國西門子)，測定試劑為西門子公司配套提供。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Excel 2003提取數(shù)據(jù)，采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的定量資料以表示。計數(shù)資料以構(gòu)成比或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入人群的一般情況 2971例符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中男922例，年齡52.0±18.2(10～89)歲；女2049例，年齡45.7±17.3(10～93)歲。

2.2 甲狀腺抗體升高程度分析 由圖1可見，TGAb升高的人數(shù)(n=511)占研究總?cè)巳?n=2971)的17.2%；其中升高4倍以上者(＞240U/ml，n=196)占升高人群的38.4%，升高8倍以上者(＞480U/ml，n=111)占21.7%。TPOAb升高總?cè)藬?shù)(n=610)占總?cè)巳?n=2971)的20.5%；其中升高4倍以上者(＞240U/ml，n=408)占升高人群的66.9%，升高8倍以上者(＞480U/ml，n=355)占58.2%。

2.3 甲狀腺抗體升高在不同年齡、性別人群中分布情況 由圖2和表1可見，本次調(diào)查的人群中任-甲狀腺自身抗體人數(shù)占總?cè)巳旱谋壤秊?5.2%(750/2971)，其中任-甲狀腺抗體升高人數(shù)=TGAb升高人數(shù)+TPOAb升高人數(shù)－兩者都升高人數(shù)。此外，女性人群中任一甲狀腺自身抗體升高的人數(shù)占女性總?cè)藬?shù)的比例為29.7%(609/2049)，明顯高于男性人群[15.3%(141/922)](χ2=70.151，P＜0.001)。單項TGAb或TPOAb升高者的比例和TGAb、TPOAb兩者共升高者的比例在女性人群中也明顯高于男性人群，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)。按年齡分層后，不同性別間甲狀腺自身抗體的升高比例比較結(jié)果顯示，TGAb抗體在10～69歲人群中，女性升高比例較男性更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；TPOAb在10～19歲人群和30～59歲人群中，女性升高比例更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。TGAb與TPOAb均升高在10～59歲人群中，女性比例較男性高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

3 討 論

本研究共納入研究對象2971例，旨在調(diào)查TGAb、TPOAb在甲功正常且無神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群中的升高比例和升高程度。結(jié)果表明，TGAb、TPOAb異常升高比例分別為17.2%、20.5%。既然無神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群中有如此高比例的甲狀腺抗體存在，是否甲狀腺抗體不太可能是HE的特異性抗體，以甲狀腺抗體作為主要診斷指標(biāo)的HE能否作為一種獨立疾病存在還值得思考。

圖1 本研究人群甲狀腺抗體升高情況及比例Fig.1 Status and proportion of elevated thyroid antibodies in the studied population

圖2 甲狀腺抗體升高在本研究樣本的不同性別和年齡段人群中的分布Fig.2 Distribution of people with elevated thyroid antibodies, TGAb(A, n=511) and TPOAb(B, n=610) among in different gender and age groups of studied population

表1 TGAb和TPOAb在不同年齡、性別人群中的升高情況Tab.1 TGAb and/or TPOAb elevation in different gender and age groups of population

3.1 發(fā)病機制 HE的發(fā)病機制尚不清楚，TGAb、TPOAb如何引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀也未完全闡明[9-10]。Ferracci等[9]提出以下假設(shè)：①免疫復(fù)合物沉積介導(dǎo)的血管炎引起微血管病變，導(dǎo)致局灶性、彌漫性腦水腫或腦部血流低灌注，累及腦干及皮質(zhì)，從而出現(xiàn)一系列神經(jīng)和精神癥狀；②甲狀腺組織和神經(jīng)組織共同的抗原引起免疫系統(tǒng)過度激活；③促甲狀腺激素釋放激素(TRH)的毒性效應(yīng)。但是，以上假說值得商榷：第一，既然甲狀腺抗體能引起腦血管微病變，為何其他部位血管沒有發(fā)生類似改變？第二，抗甲狀腺抗體的血清濃度與HE的嚴(yán)重程度無關(guān)[11]，激素并不能使抗體滴度降低。因此，抗甲狀腺抗體在HE中所起的作用目前尚存爭議，可能僅是自身免疫反應(yīng)的一個標(biāo)志物，而不是導(dǎo)致HE的直接原因[9,12]。

3.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) HE目前無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。歷年來診斷標(biāo)準(zhǔn)演變?nèi)缦隆?991年，Shaw等[13]認為符合以下條件可診斷HE：①伴或不伴有神經(jīng)精神癥狀的認知功能損害；②卒中樣發(fā)作；③局部神經(jīng)損害或運動障礙；④抗甲狀腺抗體升高；⑤激素治療有效。但是，此標(biāo)準(zhǔn)側(cè)重于臨床表現(xiàn)和治療效果，無法排除很多有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、激素治療有效同時伴甲狀腺抗體升高的疾病。1999年P(guān)eschen等[14]在此基礎(chǔ)上增加了客觀檢查的證據(jù)，提出需有腦電圖和腦脊液異常，證實腦病的存在；腦磁共振(MRI)檢查證明無異常發(fā)現(xiàn)，排除腦卒中、感染、中毒等情況。此標(biāo)準(zhǔn)由于具備良好的操作性得到了較廣泛的認可。但是，臨床實踐發(fā)現(xiàn)并非所有甲狀腺抗體陽性的不明原因腦病患者均對激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑有效[8]，也有沒有給予激素治療而臨床癥狀卻獲得好轉(zhuǎn)的病例[15]。2016年，Graus等[16]提出全部滿足以下6項標(biāo)準(zhǔn)即可以診斷為HE：①腦病發(fā)作，肌陣攣，幻覺或中風(fēng)樣發(fā)作；②亞臨床或輕度甲狀腺疾病(通常為甲狀腺功能減退)；③腦MRI正?；蚍翘禺愋援惓＃虎艽嬖诩谞钕倏贵w(甲狀腺過氧化物酶、甲狀腺球蛋白)；⑤血清和腦脊液中缺乏特異性的抗神經(jīng)元抗體；⑥合理排除其他原因?？傊?，由于癥狀和影像學(xué)及腦脊液缺乏特異性，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的核心是排除其他類型的腦炎和腦病后若甲狀腺相關(guān)抗體增高即可獲得診斷。

3.3 鑒別診斷 “排除其他腦病”有時是非常困難的。隨著醫(yī)學(xué)的進步和人們對疾病的認識不斷深入，以前認為不明原因的腦病可能只是當(dāng)時無法認識。例如，2007年，抗NMDAR腦炎[5]的提出讓醫(yī)學(xué)界認識到一類新的、激素可治療的腦炎，即以神經(jīng)元表面抗原為靶點的自身免疫性腦炎。這類腦炎具備上述HE的臨床特點，同時具備類似的影像學(xué)及腦電圖特點，并對激素治療敏感，診斷依靠腦脊液中特異性抗體的檢出。這些抗體能特異性地結(jié)合神經(jīng)元細胞表面抗原，通過改變相應(yīng)受體的結(jié)構(gòu)或功能，引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。目前已發(fā)現(xiàn)10余種抗體，而HE沒有特異性的腦脊液抗體。Ferracci等[9]在6例HE患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)了抗甲狀腺抗體，而在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的腦脊液中并未發(fā)現(xiàn)該抗體，提出腦脊液中抗甲狀腺抗體可作為診斷HE的一個重要標(biāo)準(zhǔn)。Laurent等[12]檢索了2015年以來全球發(fā)表的“激素反應(yīng)性自身免疫性甲狀腺炎腦病(即HE)”患者共251例，其中腦脊液中兩種抗體均陽性占53%(28/53例)，僅抗TPOAb陽性占19%(10/59)，僅抗TGAb陽性占4%(2/53)。由此可見，并非所有HE患者腦脊液中甲狀腺抗體都呈陽性，而且腦脊液中出現(xiàn)甲狀腺抗體并非HE的特異表現(xiàn)，例如有文獻稱多發(fā)性硬化患者腦脊液中也可能出現(xiàn)甲狀腺抗體[17]。長期以來，HE的診斷主要依靠排除性診斷。在2007年以前診斷的HE顯然沒有排除以抗NMDAR腦炎為代表的新型自身免疫性腦炎。截至目前，由于能被檢測的自身免疫性腦炎抗體的種類有限，我們依然無法完全實現(xiàn)排除“其他腦病”。既然“排除其他腦病”的可操作性不強，那診斷HE即往往依賴于檢測TGAb、TPOAb抗體陽性。但是，TGAb、TPOAb抗體在正常人群中也存在一定的陽性率[7]，在肌病、阿爾茨海默病及其他自身免疫性疾病[8](如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、初發(fā)干燥綜合征、副腫瘤綜合征、重癥肌無力、糖尿病等疾病中)患者的血清中均有一定的陽性率。TGAb、TPOAb如此廣泛的存在不太可能是HE的直接炎癥介質(zhì)[18]，因此診斷HE是否能以此作為標(biāo)準(zhǔn)之一值得思考。

本研究旨在研究甲狀腺抗體在無神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群中異常升高的比例。考慮到甲功異常會引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如認知功能下降、抑郁、淡漠、癡呆等，所以本研究未納入甲功異常的人群，這可能會造成查出甲狀腺抗體異常的比例降低。即使如此，本研究人群中甲狀腺自身抗體升高(TGAb或TPOAb任一指標(biāo)升高)的比例(25.2%)、TGAb單項升高比例(17.2%)和TPOAb單項升高的比例(20.5%)均高于既往德陽市研究報道的[19]1019例健康體檢人群甲功正常者甲狀腺抗體陽性比例(分別為18.0%、8.2%、9.6%)。美國一項針對12歲及以上無甲狀腺疾病人群的居民的流行病學(xué)調(diào)查指出[20]，TPOAb或TGAb任一指標(biāo)升高者占無甲狀腺疾病人群的18%左右，TGAb陽性(≥1.0U/ml)占無甲狀腺疾病人群的11.3%±0.4%，TPOAb陽性(≥0.5U/ml)占10.4%±0.5%。與此項研究相比，本研究中不僅TGAb、TPOAb升高人群的比例更高，其升高程度也較高(圖1)。

既往報道，正常人群只出現(xiàn)低滴度抗體[7]，但本研究中TGAb升高8倍以上(480U/ml以上)占其升高人群的21.7%，TPOAb升高8倍以上(480U/ml以上)占其升高人群的58.2%。我們分析研究結(jié)果與文獻有所差異的原因可能與納入人群的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)，也與地區(qū)差異、試劑選擇、實驗方法、陽性標(biāo)準(zhǔn)等有一定關(guān)系。本研究除了納入甲功正常的體檢人群以外，還納入了甲狀腺功能正常的門診和住院患者，而后者可能存在疲勞、精神壓力大和某些基礎(chǔ)疾病等，從而導(dǎo)致TGAb、TPOAb水平改變。有研究調(diào)查了健康人群甲狀腺自身抗體的總陽性率隨年份增加呈明顯增高的趨勢，可能與人們飲食結(jié)構(gòu)的改變，精神壓力的增加，生活節(jié)奏的加快，攝碘含量增加以及環(huán)境影響等有關(guān)[21]。但是，不管何種原因引起的甲狀腺抗體升高，由于在甲功正常的人群中存在如此高的檢出率，甚至還存在抗體高水平表達的情況但并未造成研究對象的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，說明甲狀腺自身抗體可能并非HE的特異性抗體，也非HE的病因，將其作為HE的診斷關(guān)鍵指標(biāo)可能并不合理。

目前有關(guān)HE流行病學(xué)的報道較少，其中病例大部分為女性(73%)[12]。而在本研究中，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病人群中甲狀腺抗體在女性人群中的升高比例遠高于男性。按年齡段分層后，大部分年齡段女性甲狀腺抗體升高比例也高于男性(表1、圖2)。所以我們推測可能因為女性人群TGAb、TPOAb升高的比例較高，因此在患不明原因腦病的患者中，更多女性檢測出TGAb、TPOAb，可能造成了HE多見于女性的錯覺。

綜上，甲狀腺抗體在無神經(jīng)系統(tǒng)疾病、甲功正常人群中升高者的比例較高，部分人群中抗體升高的程度也較高。甲狀腺抗體異常的升高比例在女性人群中較高。因此HE可能只是一種抗甲狀腺抗體升高伴隨的腦病，而并非一種獨立的疾病。本研究也存在一定的局限性，有待于在抗甲狀腺抗體升高人群的長期隨訪中，對腦病發(fā)生情況進行前瞻性隊列研究，以給予更多的啟示。