術(shù)前未確診的嗜鉻細(xì)胞瘤特點(diǎn)分析

劉穎姝，李樂(lè)樂(lè)，竇京濤，汪保安，劉丹丹，杜錦，楊國(guó)慶，臧麗，王先令，巴建明，呂朝暉，高政南，母義明

近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)技術(shù)的提高及臨床查體的普及，腎上腺意外瘤(adrenal incidentaloma，AI)的發(fā)病率逐年升高，文獻(xiàn)報(bào)道AI中嗜鉻細(xì)胞瘤占1.5%～11.6%[1-2]，且其中有10%～20%是意外發(fā)現(xiàn)的[3]。本課題組以往的研究也提示，在有功能的AI中嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病率最高，達(dá)到11.69%[4]。AI中的嗜鉻細(xì)胞瘤多無(wú)典型的臨床表現(xiàn)，臨床易診斷為無(wú)功能瘤，我們的資料顯示臨床診斷無(wú)功能瘤的患者中有7.4%術(shù)后病理證實(shí)為嗜鉻細(xì)胞瘤[5]。為提高臨床診斷的準(zhǔn)確率，本研究對(duì)我院AI中術(shù)前未確診的嗜鉻細(xì)胞瘤臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)，以期盡量避免誤診和漏診。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2012年3月－2016年12月在解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科以AI為初步診斷行功能評(píng)估，并經(jīng)泌尿外科手術(shù)治療病理確診為嗜鉻細(xì)胞瘤的103例患者的臨床資料，排除合并其他內(nèi)分泌功能腫瘤及副神經(jīng)節(jié)瘤的患者。本研究經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分析指標(biāo) 采用回顧性研究方法，記錄并分析所有納入患者的病例資料，包括患者的一般情況(性別、年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史)、入院后體格檢查、一般生化指標(biāo)、內(nèi)分泌激素測(cè)定結(jié)果、腎上腺影像學(xué)資料及術(shù)后病理診斷等。體重指數(shù)(body mass index，BMI)=體重/身高2(kg/m2)。采用高效液相色譜分析法檢測(cè)24h尿兒茶酚胺(catecholamine，CA)：去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)、腎上腺素(epinephrine，E)及多巴胺(dopamine，DA)。正常參考值范圍：尿NE 22.1～75.3μg/24h，尿E 1.5～34.5μg/24h，尿DA 93.2～470.3μg/24h。鑒于部分患者經(jīng)外院轉(zhuǎn)診至我院，首診影像學(xué)資料難以標(biāo)準(zhǔn)化，因此主要記錄CT或MRI檢查的瘤體最大徑。CT或MRI影像學(xué)報(bào)告提示嗜鉻細(xì)胞瘤為CT或MRI陽(yáng)性。術(shù)后病理診斷均為我院病理科出具。

1.2.2 AI診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2009年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)與美國(guó)內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會(huì)聯(lián)合編寫的AI診治指南[6]，即采用影像學(xué)方法檢測(cè)一些與腎上腺疾病無(wú)關(guān)的癥狀或常規(guī)體格檢查時(shí)意外發(fā)現(xiàn)腎上腺及腎上腺所在區(qū)域的腫瘤；除外癌癥診斷檢查時(shí)所發(fā)現(xiàn)的腎上腺占位。嗜鉻細(xì)胞瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)2016年《嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤診斷治療的專家共識(shí)》[7]，24h尿NE、尿E及尿DA，高于解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科實(shí)驗(yàn)室正常參考值上限為升高，尿NE、尿E及尿DA中任意一項(xiàng)升高為尿CA升高。結(jié)合影像學(xué)檢查(CT或MRI)及功能影像學(xué)檢查：間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine，MIBG)顯像、生長(zhǎng)抑素受體顯像及正電子發(fā)射斷層掃描(PET/CT)確診嗜鉻細(xì)胞瘤。

1.2.3 分組方法 經(jīng)內(nèi)分泌科臨床評(píng)估后診斷為腎上腺無(wú)功能瘤的為A組(16例)，診斷為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤的為B組(87例)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料正態(tài)性檢驗(yàn)采用單樣本S-W檢驗(yàn)，正態(tài)分布資料以表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布變量采用M(Q)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組間一般臨床特點(diǎn) A組16例，男9例，女7例，年齡48.4±10.7歲；B組87例，男40例，女47例，年齡47.2±13.5歲。A組高血壓診斷年齡(55.5±9.1歲)大于B組(43.6±12.3歲)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組間性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、高血壓患病率、最高血壓、入院血壓、心率、空腹血糖、血脂等一般臨床特點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 兩組尿兒茶酚胺的比較 共94例患者行尿CA檢查，其中89例(94.7%)升高。A組16例中有13例行尿CA檢查，但術(shù)前診斷時(shí)有4例結(jié)果未回報(bào)，故納入9例尿CA進(jìn)行計(jì)算。A組尿DA(中位數(shù)255.87μg/24h，升高0.54倍)明顯低于B組尿DA(中位數(shù)401.92μg/24h，升高0.85倍，P＜0.05)；兩組尿NE、尿E水平及升高倍數(shù)無(wú)差異(表2)。A組中尿CA升高的比率達(dá)88.9%，與B組(95.1%)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但A組中僅44.4%患者尿CA升高2倍，低于B組(81.5%)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組間各組分升高及升高2倍以上的比率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。進(jìn)一步比較兩組間尿CA各組分較正常上限升高的倍數(shù)，A組尿E升高1.31(0.89，1.92)倍，B組尿E升高3.18(2.01，7.49)倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩組間尿NE、DA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組影像學(xué)特點(diǎn)的比較 A組腫瘤最大徑[3.30(2.13，4.10)cm]小于B組[5.00(3.90，7.08)cm]，MRI陽(yáng)性率(16.7%)低于B組(81.1%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。共80例患者行CT檢查，30例(37.5%)陽(yáng)性，其中A組14例行CT檢查者3例陽(yáng)性(21.4%)，B組66例中27例陽(yáng)性(40.9%)，兩組間CT陽(yáng)性率及平掃CT值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組MIBG顯像、生長(zhǎng)抑素受體顯像和PET/CT陽(yáng)性率分別為87.5%、66.7%和80.0%，而A組未行上述項(xiàng)目檢查(表4)。

表1 兩組一般臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups

表2 兩組尿兒茶酚胺水平的比較[M(Q1，Q3)]Tab.2 Comparison of urinary catecholamine levels between the two groups [M(Q1, Q3)]

表3 兩組尿兒茶酚胺升高比率的比較[例(%)]Tab.3 Comparison of the ratio of increased urinary catecholamine[n(%)]

表4 兩組影像學(xué)特點(diǎn)的比較Tab.4 Comparison of imaging features between the two groups

2.4 腫瘤最大徑與術(shù)前診斷 臨床診斷中隨著腫瘤最大徑增大，診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的比例也增高，腫瘤最大徑≤2cm者2例(50.0%)，2.1～4.0cm者22例(71.0%)，4.1～6.0cm者33例(89.2%)，6.1～8.0cm者15例(100%)，＞8.0cm者14例(93.3%，圖1)，進(jìn)行線性趨勢(shì)χ2檢驗(yàn)，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.776，P=0.003)。

圖1 腫瘤最大徑與術(shù)前診斷Fig.1 Maximum diameter of tumor and preoperative diagnosis

3 討 論

AI中的嗜鉻細(xì)胞瘤無(wú)明顯頭痛、心悸、大汗等典型的嗜鉻細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)，多由臨床檢查發(fā)現(xiàn)[8]，部分患者臨床檢測(cè)及檢查指標(biāo)未達(dá)到指南中診斷標(biāo)準(zhǔn)易被診斷為無(wú)功能瘤。這部分患者如不能及時(shí)診治，就有可能出現(xiàn)一系列的器官損害[9]，尤其是內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)[10-11]；如果手術(shù)治療前未進(jìn)行充分的術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)中可能出現(xiàn)血壓急劇波動(dòng)危及生命，因此及時(shí)明確診斷尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于高血壓患病年齡大的患者，更易被漏診。嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病年齡高峰為30～50歲[7]，但偶發(fā)嗜鉻細(xì)胞瘤患者的發(fā)病年齡比“經(jīng)典型”嗜鉻細(xì)胞瘤(有頭痛、心悸、大汗及高血壓癥狀)患者的發(fā)病年齡更大[12]。因此，對(duì)AI中高血壓患病年齡大的患者，仍需警惕嗜鉻細(xì)胞瘤的可能。

嗜鉻細(xì)胞分泌CA，可以通過(guò)檢測(cè)血液及尿液中CA水平對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤進(jìn)行初步篩查。本研究中尿CA陽(yáng)性率為94.7%，提示尿CA對(duì)診斷的敏感性高。本組診斷為無(wú)功能瘤的患者尿CA升高2倍以上占44.4%，明顯低于診斷為嗜鉻細(xì)胞瘤的患者(81.5%)。然而，若以高于正常上限為標(biāo)準(zhǔn)，兩組尿CA升高的比例相近，分別為88.9%和95.1%。尿CA高于正常上限至2倍是嗜鉻細(xì)胞瘤診斷的“灰色范圍”，國(guó)內(nèi)指南推薦尿CA升高2倍以上才有診斷意義[7]。國(guó)外報(bào)道尿CA高于正常1.5～2倍提示可能存在嗜鉻細(xì)胞瘤[13]。由于既往研究表明AI中嗜鉻細(xì)胞瘤的CA水平低于典型嗜鉻細(xì)胞瘤[14]，單純以尿CA升高2倍以上判定為有臨床意義，會(huì)漏診部分AI中的嗜鉻細(xì)胞瘤。因此，針對(duì)AI患者要重視尿CA升高的重要意義，暫不能確診的患者應(yīng)多次復(fù)查尿CA，多次尿CA高于正常上限者要高度懷疑嗜鉻細(xì)胞瘤的可能。此外，如有條件可進(jìn)一步檢測(cè)血液及尿液中CA的代謝產(chǎn)物甲氧基去甲腎上腺素及甲氧基腎上腺素[15]，其診斷的敏感性及特異性更高[16]。

腫瘤定位的影像學(xué)檢查應(yīng)首選CT，其對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷敏感性高達(dá)88%～100%[7,17]。CT表現(xiàn)“囊樣變”、“鈣化”、“纖維化”、“壞死”及“腫瘤內(nèi)部出血”等提示嗜鉻細(xì)胞瘤[18]。本研究中CT檢查陽(yáng)性率為37.5%，CT檢查陽(yáng)性率低考慮以下原因：①患者初篩所行CT檢查，較多為平掃CT，影像學(xué)不典型；②部分患者CT系外院所查，報(bào)告不規(guī)范。MRI對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤診斷敏感性及特異性均較高，最為經(jīng)典的影像學(xué)表現(xiàn)為T2加權(quán)像高信號(hào)(亮色)[19]。本組資料MRI檢查多為我院入院后完善，檢查陽(yáng)性率為74.6%，成為診斷的重要參考。

腫瘤大小也是臨床診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的一個(gè)重要參考指標(biāo)。我們之前的研究提示在腫瘤最大徑＞4cm的AI中，術(shù)后病理診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的比例高達(dá)37.6%[20]。本研究發(fā)現(xiàn)隨著瘤體最大徑增大，診斷嗜鉻細(xì)胞瘤的比率增高，而瘤體較小的嗜鉻細(xì)胞瘤常因CA升高不明顯及其影像學(xué)表現(xiàn)不典型被漏診，因此對(duì)于此類瘤體較小的腫瘤診斷，MIBG顯像、生長(zhǎng)抑素受體顯像及18氟-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDG-PET/CT)等功能影像學(xué)檢查有更高的特異性，可能對(duì)診斷更有價(jià)值。2016年我國(guó)的專家共識(shí)[7]推薦MIBG顯像作為腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤診斷的首選功能檢查方法。本研究中MIBG陽(yáng)性率達(dá)87.5%，明顯高于CT及MRI檢查。生長(zhǎng)抑素受體顯像除用于腎上腺區(qū)的嗜鉻細(xì)胞瘤檢查，還主要用于篩查頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤及惡性副神經(jīng)節(jié)瘤的轉(zhuǎn)移灶。18F-FDG-PET/CT建議用于腎上腺外交感神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤、多發(fā)性、惡性和(或)琥珀酸脫氫酶B相關(guān)的嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤的首選定位診斷。近年來(lái)，新型生長(zhǎng)抑素受體顯像藥物68Ga-1,4,7,10-四氮雜十二烷-N,N,N,N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-蘇氨酸-8-奧曲肽(68Ga-DOTA-TATE)對(duì)生長(zhǎng)抑素受體2有更高的親和力，其標(biāo)記的PET/CT檢查對(duì)副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷價(jià)值超越了目前所有影像學(xué)檢查，更適于應(yīng)用在頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤及琥珀酸脫氫酶B相關(guān)的轉(zhuǎn)移嗜鉻細(xì)胞瘤檢查[21]；而18氟-多巴正電子發(fā)射斷層掃描(18F-FDOPA-PET/CT)適用于腫瘤較小的、遺傳的合并多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型和1型神經(jīng)纖維瘤病的嗜鉻細(xì)胞瘤檢查[22]。因此，對(duì)于生化及普通影像學(xué)檢查暫不能確診的患者可考慮進(jìn)一步行功能影像學(xué)檢查，從而提高嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷率。

綜上所述，AI患者中高血壓患病年齡大、尿CA升高倍數(shù)低、影像學(xué)不典型、腫瘤體積小的嗜鉻細(xì)胞瘤易被診斷為無(wú)功能瘤。臨床工作中應(yīng)重視AI患者尿CA及其代謝產(chǎn)物升高的意義，仔細(xì)審閱病變CT或MRI等影像學(xué)改變，必要時(shí)可行MIBG顯像、生長(zhǎng)抑素受體顯像及應(yīng)用示蹤劑的PET/CT等功能檢查以明確診斷。