超聲甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)預(yù)測(cè)公式的推導(dǎo)及應(yīng)用

張高松

（安徽省六安市中醫(yī)院彩超室，安徽 六安 237006）

甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)評(píng)估對(duì)患者是否立即需要手術(shù)或穿刺甚至手術(shù)方式的選擇有重要參考意義，因而以較為易行、準(zhǔn)確、客觀和可量化的方式評(píng)估出結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)是一項(xiàng)實(shí)用的臨床技能之一。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

為保證數(shù)據(jù)可靠性，僅使用一型機(jī)器，即Philips HD1-1，探頭為帶二次諧波成像的5～12MHz變頻探頭。收集2013年5月—2016年2月在六安市中醫(yī)院外科系統(tǒng)所有做甲狀腺結(jié)節(jié)穿刺或切除術(shù)并能隨訪到可靠病理報(bào)告的患者305例（女260例，男45例），年齡 13～83歲（平均年齡 51歲），共 417個(gè)結(jié)節(jié)（良性結(jié)節(jié)361個(gè)，惡性結(jié)節(jié)56個(gè)）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 Logistic回歸模型的建立、假設(shè)檢驗(yàn)及Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)

借鑒相關(guān)文獻(xiàn)[1-10]和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選定下述11個(gè)超聲征象作為本次實(shí)驗(yàn)的回歸自變量：血流信號(hào)（bloodstream）、邊界（border）、微鈣化（calcification）、聲暈（circle）、后方回聲衰減（decay）、生長(zhǎng)區(qū)域（domain）、回聲強(qiáng)度（echo）、邊緣（edge）、結(jié)構(gòu)（framework）、RI、A/T。為方便表格記錄和實(shí)際工作應(yīng)用，我們按首字母排序（bbccddeefra）記錄各超聲征象。所有實(shí)驗(yàn)病例的擬穿刺結(jié)節(jié)或需切除后病理切片檢查的結(jié)節(jié)在做術(shù)前超聲檢查時(shí)，按照統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，完整記錄上述11個(gè)超聲征象信息并制成表格，然后建立二分類Logistic回歸模型。以結(jié)節(jié)的病理結(jié)果的良惡性作為因變量，良性則Logistic回歸賦值0，惡性賦值1。判斷病理報(bào)告的良惡性標(biāo)準(zhǔn)如下：明確診斷的惡性的腫瘤，如乳頭狀癌、髓樣癌等視為惡性；明確診斷的良性的腫瘤，如囊腫、腺瘤等視為良性；病理雖明確但惡性度尚有變化，如濾泡狀腫瘤、許特萊氏細(xì)胞腺瘤等，因其惡性可能較大（20%～30%）[1]，為了謹(jǐn)慎起見(jiàn)，我們?nèi)詫⑵湟暈閻盒?；另有極少數(shù)（3例，占總病例數(shù)1%，對(duì)本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響較小，故可忽略不計(jì)）病理未能給出明確的性質(zhì)，我們給予舍棄。以結(jié)節(jié)是否具有實(shí)驗(yàn)選定的超聲特征作為自變量，賦值法則及判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：血流信號(hào)（b），如果結(jié)節(jié)內(nèi)部實(shí)質(zhì)的血流信號(hào)豐富度大于正常甲狀腺組織血流信號(hào)豐富度則賦值1，否則賦值0[2]；邊界（b），如果不清晰段長(zhǎng)度之和大于清晰段長(zhǎng)度之和則賦值1，小于或等于則賦值0[2]；鈣化（c），結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)鈣化且最大徑小于或等于2mm則賦值1，否則賦值0[3]；聲暈（c），結(jié)節(jié)周邊出現(xiàn)厚度不均勻的聲暈則記錄1，無(wú)聲暈或聲暈厚度均勻則賦值0[2]；回聲衰減（d），結(jié)節(jié)后方回聲衰減則記錄1，后方回聲增強(qiáng)或無(wú)明顯區(qū)別則賦值0[3]；生長(zhǎng)區(qū)域（d），兩種情況下賦值1：一是單結(jié)節(jié)病例，二是多發(fā)結(jié)節(jié)病例但所有結(jié)節(jié)僅分布于一側(cè)葉的上半部分或下半部分或僅分布在峽部，非上述兩種情況則賦值 0[4]；回聲（e），結(jié)節(jié)內(nèi)實(shí)質(zhì)部分回聲低于正常甲狀腺組織則賦值1，實(shí)質(zhì)部分回聲等于或高于正常甲狀腺組織或基本上均為囊性成分則賦值0[4]；邊緣（e），結(jié)節(jié)邊緣出現(xiàn)銳角或微分葉則賦值 1，否則賦值 0[3]；結(jié)構(gòu)（f），實(shí)性結(jié)節(jié)賦值1，囊性結(jié)節(jié)賦值0[4]，如囊實(shí)性結(jié)節(jié)則分別測(cè)量最大實(shí)性截面的實(shí)性部分區(qū)域最大面積和最大囊性截面的囊性部分區(qū)域最大面積，如果實(shí)性面積大于囊性面積則賦值 1，否則賦值 0[5]；RI（r），實(shí)質(zhì)內(nèi)動(dòng)脈頻譜 RI＞0.7 或 RI＜0.4 則賦值 1， 否則賦值 0[6]；A/T（a），A/T≥1 則賦值 1，否則賦值 0[7]。所有結(jié)節(jié)超聲特征均按上述方法評(píng)估賦值并整理成表格并導(dǎo)入SPSS 16.0軟件，采用二分類Logistic回歸分析并得出回歸常數(shù)項(xiàng)、各偏回歸系數(shù)及Wald檢驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表1。取P＜0.05項(xiàng)的偏回歸系數(shù)和回歸常數(shù)項(xiàng)帶入公式 P=en（1+en），n=β0+β1x1+......+βpxp，即可得到單結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)公式。對(duì)上述模型行Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)[9]，得出 Hosmer-Lemeshow模型擬合指數(shù)：DF=8，P=0.35＞0.05，可以認(rèn)為該回歸模型的擬合優(yōu)度良好。

表1 Logistic回歸分析結(jié)果：回歸常數(shù)項(xiàng)、各偏回歸系數(shù)及Wald檢驗(yàn)結(jié)果

1.2.2 超聲甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)預(yù)測(cè)公式的應(yīng)用

此公式有兩種使用方法：最科學(xué)的使用方法是編一個(gè)小程序，人工選擇各超聲征象的有無(wú)，計(jì)算機(jī)自動(dòng)計(jì)算出風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。如果將程序內(nèi)置超聲機(jī)器中，將會(huì)十分便捷。其次是手工計(jì)算，也不復(fù)雜。舉例說(shuō)明，假設(shè)有兩個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)，共同特征是：血流信號(hào)＞正常甲狀腺，邊界清晰，未見(jiàn)鈣化，聲暈厚薄不均，后方未見(jiàn)明顯衰減，單發(fā)結(jié)節(jié)，實(shí)性部分回聲低于正常甲狀腺，邊緣可見(jiàn)微分葉，囊性結(jié)構(gòu)為主，但結(jié)節(jié)一的RI=0.73，A/T=1.1，而結(jié)節(jié)二的RI=0.65，A/T=0.59。那么結(jié)節(jié)一的自變量回歸參數(shù)賦值為10010111011，帶入公式得P=en（1+en），其中n=-13.692+2.301×1+2.067×0+4.738×0+2.292×1+2.508×0+1.907×1+1.640×1+2.719×1+5.075×0+2.241×1+1.899×1，經(jīng)計(jì)算P=0.787。結(jié)節(jié)二的自變量回歸參數(shù)賦值為 10010111000，帶入公式得 P=en（1+en），其中 n=-13.692+2.301×1+2.067×0+4.738×0+2.292×1+2.508×0+1.907×1+1.640×1+2.719×1+5.075×0+2.241×0+1.899×0，經(jīng)計(jì)算 P=0.056。

1.2.3 繪制ROC曲線，確定截?cái)帱c(diǎn)（cut-off值）

計(jì)算出每個(gè)實(shí)驗(yàn)病例結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，并根據(jù)病理報(bào)告判定結(jié)節(jié)性質(zhì)，惡性賦值1，良性賦值0，采用SPSS 16.0得出ROC曲線（圖1）和不同截?cái)帱c(diǎn)（cut-off值）時(shí)的靈敏度和1-特異度表格，當(dāng)截?cái)帱c(diǎn)（cut-off值）取0.192時(shí)，靈敏度與特異度之和最大，曲線下面積為0.995，故可將19.2%作為臨床初步判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)的臨界值。

圖1 以模型判斷甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)繪制的ROC曲線。Figure 1.ROC curve drawn by the model to predict the malignant risk of thyroid nodules.

1.2.4 臨床應(yīng)用評(píng)估

將甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)預(yù)測(cè)公式和臨界值應(yīng)用于臨床：2016年3—5月所有在我院擬施甲狀腺結(jié)節(jié)切除術(shù)的患者在進(jìn)行術(shù)前超聲檢查時(shí)，均按本次實(shí)驗(yàn)的賦值規(guī)則對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行賦值并記錄分析，且計(jì)算出結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)并隨訪病理結(jié)果（多發(fā)甲狀腺結(jié)節(jié)患者計(jì)算多結(jié)節(jié)綜合惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，具體方法是先計(jì)算出單個(gè)結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)，再按公式 P綜合=1-（1-P1）（1-P2）…（1-Pn）計(jì)算出該患者的綜合惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)）。以P或P綜合0.192預(yù)測(cè)該例患者為惡性病例，如最終病理報(bào)告為惡性結(jié)節(jié)（或多發(fā)結(jié)節(jié)患者有一個(gè)或以上結(jié)節(jié)為惡性結(jié)節(jié)），記真陽(yáng)性，否則記假陽(yáng)性；以P或P綜合＜0.192為預(yù)測(cè)該例患者為良性病例，如最終病理報(bào)告為良性結(jié)節(jié)（多發(fā)結(jié)節(jié)均需良性），記真陰性，否則記假陰性。最終完整收集64例病例（其中惡性12例，良性52例），超聲預(yù)測(cè)真陽(yáng)性11例，真陰性46例，假陽(yáng)性6例，假陰性1例，經(jīng)計(jì)算正確率89.1%；靈敏度91.7%；特異度88.5%；Youden指數(shù)80.2%；陽(yáng)性預(yù)測(cè)值64.5%（出于臨床謹(jǐn)慎考慮，可以接受）；陰性預(yù)測(cè)值97.8%；陽(yáng)性似然比為7.97；陰性似然比為0.09。由上述統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可以得出：甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)預(yù)測(cè)公式能較為準(zhǔn)確、客觀、易行且可量化的甲狀腺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。

2 結(jié)果

采用SPSS 16.0軟件，依次有序建立二分類Logistic回歸模型分析得出回歸常數(shù)項(xiàng)和偏回歸系數(shù)并用Wald檢驗(yàn)后，取P＜0.05自變量偏回歸系數(shù)和回歸常數(shù)項(xiàng)[10]：β0=-13.692，β1=2.301，β2=2.067，β3=4.738，β4=2.292，β5=2.508，β6=1.907，β7=1.640，β8=2.719，β9=5.075，β10=2.241，β11=1.899，得出結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)公式 P=en（1+en），其中 n=-13.692+2.301X1+2.067X2+4.738X3+2.292X4+2.508X5+1.907X6+1.640X7+2.719X8+5.075X9+2.241X10+1.899X11。

3 討論

盡管不少超聲征象可幫助醫(yī)生判斷甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性，但是這些超聲征象出現(xiàn)的頻率不同，且不同醫(yī)生對(duì)部分主觀性較強(qiáng)的超聲征象陽(yáng)性認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)也有所不同，因而缺乏相對(duì)的客觀性，且難以將惡性風(fēng)險(xiǎn)程度量化。本次實(shí)驗(yàn)選定的11個(gè)超聲征象均是與甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性相關(guān)的超聲征象，而且采用二分類賦值，標(biāo)準(zhǔn)直觀，覆蓋面廣，因而既能較為全面利用結(jié)節(jié)的超聲信息，又能客觀的定性超聲征象特征且可重復(fù)性強(qiáng)。只要依次將選定的超聲征象記錄下來(lái)，即可帶入公式計(jì)算出該結(jié)節(jié)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。用一個(gè)客觀的數(shù)字來(lái)量化結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險(xiǎn)有如下3個(gè)臨床實(shí)用意義：①不會(huì)因診斷醫(yī)生的不同帶而來(lái)較大差別的診斷，因?yàn)榕袛鄻?biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)潔客觀；②為患者選擇就醫(yī)方式提供了一個(gè)直觀的參照,因?yàn)椴煌颊邔?duì)能引起其重視的最低惡性風(fēng)險(xiǎn)閾值是不同的，用直觀的數(shù)字描述有利于和患者進(jìn)行溝通。③為醫(yī)生選擇治療方案提供了一個(gè)有力的參考依據(jù)。但至少也有以下兩點(diǎn)不足：①樣本的量還是不夠大。更大的樣本量會(huì)讓理論預(yù)測(cè)值更接近實(shí)際，本實(shí)驗(yàn)只是一次嘗試性探索。②如能將二分類細(xì)化成多分類或者考慮超聲造影及彈性成像等新技術(shù)，或許會(huì)使預(yù)測(cè)值更精確，但略復(fù)雜，需計(jì)算機(jī)輔助程序才能實(shí)現(xiàn)其實(shí)用性。