瑞戈非尼三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的預(yù)算影響分析

朱水清 劉 瑾 孫文韜 宣建偉

（1上海盛特尼醫(yī)藥科技有限公司 上海 200030；2 拜耳醫(yī)藥保健有限公司 北京 100020； 3中山大學(xué)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所 廣州 510006）

結(jié)直腸癌（CRC）是全球男性中第三大常見(jiàn)癌癥，且是全球女性中第二大常見(jiàn)癌癥。結(jié)直腸癌每年新增病例約136萬(wàn)例，且每年近70萬(wàn)例患者死于結(jié)直腸癌，在中國(guó)，每年新發(fā)病例約37.6萬(wàn)例，近19.1萬(wàn)例患者死亡[1-2]。大約25%的患者在新診斷時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，且最終將有50%的CRC患者隨著時(shí)間的推移而發(fā)生轉(zhuǎn)移[3]。

在過(guò)去的十年里，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的治療有了顯著進(jìn)步。此前，該疾病的治療多年來(lái)僅限于以氟尿嘧啶（5-FU）為基礎(chǔ)的單藥治療方案或與奧沙利鉑或伊立替康的聯(lián)合治療方案[4]。近年來(lái)，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）作為靶標(biāo)的單克隆抗體的開(kāi)發(fā)和引入，為mCRC治療帶來(lái)了新的選擇，極大地改善了患者的生存期。然而，實(shí)際上所有患者終將發(fā)展成難治性疾病并發(fā)生疾病進(jìn)展，且對(duì)于上述標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療失敗的患者，仍然需要新的治療方案來(lái)滿足他們的治療需求。

瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，可靶向作用于血管生成、基質(zhì)和腫瘤受體酪氨酸激酶[8]，于2017年獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的三線治療藥物，用于治療既往接受過(guò)以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療及既往接受過(guò)或者不適合抗VEGF治療、抗EGFR治療（如果為KRAS野生型）的mCRC患者。該批準(zhǔn)是基于Ⅲ期臨床試驗(yàn)CONCUR研究，結(jié)果表明在既往接受過(guò)至少兩線mCRC治療或者無(wú)法耐受前線治療的亞組患者中，安慰劑組的中位OS為6.3個(gè)月，而瑞戈非尼單藥治療可使中位OS提高至8.8個(gè)月，且死亡率降低45%（風(fēng)險(xiǎn)比 = 0.55）。在既往未接受過(guò)靶向治療的亞組患者中，安慰劑組的中位OS為4.9個(gè)月，而瑞戈非尼組的中位OS為9.7個(gè)月（風(fēng)險(xiǎn)比 = 0.31），瑞戈非尼單藥治療可顯著提高患者總生存期[5-7]。

圖1 預(yù)算影響分析模型

瑞戈非尼是目前中國(guó)結(jié)直腸癌領(lǐng)域唯一的新型口服靶向藥物，被國(guó)家衛(wèi)健委（原衛(wèi)計(jì)委）醫(yī)政醫(yī)管司頒布的《2017中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范》推薦為晚期結(jié)直腸癌患者的三線標(biāo)準(zhǔn)治療。目前瑞戈非尼尚未納入國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷目錄。為提高患者對(duì)該藥品的可及性，并評(píng)估該藥納入醫(yī)保目錄將帶來(lái)的基金負(fù)擔(dān)，本研究對(duì)瑞戈非尼納入和未納入國(guó)家醫(yī)保目錄兩種情況進(jìn)行了醫(yī)保基金的預(yù)算影響分析。

1 研究方法

1.1 模型結(jié)構(gòu)

本研究采用決策分析模型，從政府醫(yī)療保險(xiǎn)的角度，以2019年為基線年，評(píng)估未來(lái)3年瑞戈非尼（兩輪系統(tǒng)治療后治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌）進(jìn)入國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷藥品目錄后對(duì)醫(yī)保基金的影響，為醫(yī)保提供決策支持及實(shí)證參考，具體見(jiàn)圖1。

1.2 模型數(shù)據(jù)

1.2.1 目標(biāo)治療人群數(shù)據(jù)

根據(jù)2016年中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒[9]，中國(guó)有1,353,250,000人，醫(yī)保覆蓋率為95%，由此計(jì)算出我國(guó)的醫(yī)保覆蓋人群為1,285,587,500人。2017年發(fā)表的最新《2013 年中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析》顯示，我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率[10]為0.02%，晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌所占結(jié)直腸癌患者比例、晚期結(jié)直腸癌患者就診率和治療率來(lái)自于18位臨床專家調(diào)研，其中晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌所占比例為50%，就診率為90%，治療率為85%，醫(yī)保報(bào)銷率為70%。根據(jù)臨床專家咨詢數(shù)據(jù)， mCRC三線治療患者的構(gòu)成見(jiàn)圖2。

1.2.2 市場(chǎng)份額數(shù)據(jù)

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線治療市場(chǎng)份額如表1所示。瑞戈非尼市場(chǎng)份額數(shù)據(jù)為預(yù)估值，在2019、2020、2021和2022年的市場(chǎng)份額預(yù)計(jì)分別為10.0%、12.0%、14.0%和15.0%（即進(jìn)入醫(yī)保后第一年市場(chǎng)份額增長(zhǎng)2%，其后兩年分別增長(zhǎng)2%和1%，由拜耳公司提供）。其他各組治療方案市場(chǎng)份額來(lái)源于專家咨詢。

1.2.3 用藥數(shù)據(jù)

單純化療方案的使用情況分布由臨床專家咨詢獲取，F(xiàn)OLFOX的權(quán)重為13%，F(xiàn)OLFIRI的權(quán)重為18%，CapeOX/XelOX的權(quán)重為10%，伊立替康+5 FU+/-奧沙利鉑的權(quán)重為15%，雷替曲塞的權(quán)重為10%。

兩輪系統(tǒng)治療之后的后續(xù)用藥情況如下：使用瑞戈非尼的患者自購(gòu)藥月數(shù)為3.2個(gè)月，服藥月數(shù)為3.2個(gè)月[5]；使用貝伐單抗+FOLFOX/FOLFIRI的患者自購(gòu)藥月數(shù)為5.3個(gè)月，服藥月數(shù)為5.3個(gè)月[13]。使用西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI的患者自購(gòu)藥月數(shù)為3個(gè)月（考慮PAP方案），服藥月數(shù)為4.1個(gè)月[12]。使用單純化療的患者自購(gòu)藥月數(shù)為3.9個(gè)月，服藥月數(shù)為3.9個(gè)月，為各化療方案加權(quán)獲得[14-17]。

各治療方案的不良反應(yīng)[11,12,13]見(jiàn)表2：瑞戈非尼的手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率為16.2%，血膽紅素升高發(fā)生率為6.6%，ALT升高發(fā)生率為6.6%，高血壓發(fā)生率為11.0%。

圖2 接受三線治療的mCRC患者的構(gòu)成

表1 市場(chǎng)份額數(shù)據(jù)

表2 各治療方案的不良反應(yīng)

1.2 .4成本數(shù)據(jù)

各組治療方案月均費(fèi)用數(shù)據(jù)來(lái)自于專門為本研究所做的一項(xiàng)腫瘤科專家的問(wèn)卷調(diào)查。本研究共調(diào)查了18名來(lái)自北京、上海、廣州、哈爾濱、成都和鄭州共6個(gè)城市的腫瘤學(xué)專家。要求每位專家根據(jù)其最近有代表性的（選擇最近使用該治療方案的6個(gè)月病案）mCRC患者來(lái)完成費(fèi)用調(diào)查問(wèn)卷，他們均具有主治及主治醫(yī)師以上職稱。采用研究人員與專家進(jìn)行一對(duì)一面對(duì)面訪談形式，對(duì)專家詳細(xì)解釋了各個(gè)訪談數(shù)據(jù)的含義，并跟專家仔細(xì)確認(rèn)填寫數(shù)據(jù)的理由。對(duì)數(shù)據(jù)錄入和分析中的極值進(jìn)行回訪，根據(jù)專家給出的數(shù)據(jù)填寫理由及調(diào)整理由，并結(jié)合中國(guó)人群的體表面積和平均價(jià)格測(cè)算出來(lái)的療程費(fèi)用進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)整，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)包括血常規(guī)、凝血功能、生化檢查、腫瘤物質(zhì)標(biāo)記、RAS基因檢測(cè)、尿常規(guī)等，檢查項(xiàng)目包括心電圖、CT和核磁共振（MRI）等。調(diào)查結(jié)果見(jiàn)表3，藥物費(fèi)用的中位數(shù)方面，單純化療方案費(fèi)用最低，為5,500元；西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFI RI方案費(fèi)用最高，為77,000元。瑞戈非尼作為口服靶向藥，費(fèi)用為30,240元，且根據(jù)臨床專家反饋，其作為口服靶向藥物，輔助用藥、檢查檢驗(yàn)情況和就診頻次與最佳支持療法類似。

表3 各組治療方案的月均費(fèi)用（單位：元）

表4 目標(biāo)治療人群（人次）與醫(yī)?；鸸?jié)約（單位：元）

除此之外，問(wèn)卷還調(diào)研了各組治療方案相關(guān)的每例不良反應(yīng)的治療費(fèi)用。如，手足皮膚反應(yīng)單例的治療費(fèi)用為100元，高血壓?jiǎn)卫闹委熧M(fèi)用為600元，神經(jīng)病變的治療費(fèi)用為600元，血紅蛋白異常的治療費(fèi)用為400元，腹瀉的治療費(fèi)用為100元，ALT升高為600元，中性粒細(xì)胞減少為500元，血膽紅素升高為675元，低磷血癥和疲勞臨床反饋無(wú)相關(guān)花費(fèi)，皮疹為150元，惡心嘔吐為400元，腹痛為100元。

2 研究結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)分析結(jié)果

基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示：2019年至2022年總治療人群（患者數(shù)）分別為38,196人， 38,428人，39,391人和40,378人，瑞戈非尼進(jìn)入醫(yī)保（假定為2019年）后，使國(guó)家醫(yī)?？偦鹪?020至2022年每年分別節(jié)約了90,242,885元（約0.90億元），66,992,070元（約0.67億元），46,761,818元（約0.47億元），見(jiàn)表4。2020-2022年的預(yù)算影響分?jǐn)偟矫课粎⒈Ｈ松砩?，平均每人每年大概?jié)約了0.08元，0.06元，0.04元?？傮w而言，瑞戈非尼進(jìn)入醫(yī)保后會(huì)節(jié)約醫(yī)?；鸬耐度耄?jǐn)偟矫课恢委熁颊呱砩虾?，每人每年最多?jié)約2,348元，最少節(jié)約1,158元。

2.2 敏感性分析結(jié)果

為驗(yàn)證基礎(chǔ)分析的穩(wěn)健性，本研究還對(duì)關(guān)鍵影響因素進(jìn)行了單因素敏感性分析。敏感因素包括：瑞戈非尼的月治療費(fèi)用、市場(chǎng)份額、醫(yī)保報(bào)銷比例以及瑞戈非尼組月均實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)成本。其結(jié)果顯示，基礎(chǔ)分析研究結(jié)論未發(fā)生改變，說(shuō)明基礎(chǔ)分析結(jié)果具有穩(wěn)健性。

2.2.1 瑞戈非尼月治療費(fèi)用的影響

圖3 瑞戈非尼月治療費(fèi)用變化（藥品降價(jià)）的年均預(yù)算影響

圖4 瑞戈非尼進(jìn)入醫(yī)保后市場(chǎng)份額變化的年均預(yù)算影響

國(guó)家醫(yī)保談判一般都同時(shí)伴隨著藥品降價(jià)，因此價(jià)格的下降是對(duì)醫(yī)?；鹩绊戄^大的一個(gè)因素。假設(shè)瑞戈非尼的月治療費(fèi)用從現(xiàn)有30,240元，分別降低10%（月均達(dá)到27,216元）和20%（月均達(dá)到24,192元），瑞戈非尼進(jìn)入醫(yī)保后會(huì)更加節(jié)約醫(yī)保基金的投入。以2020年為例，隨著瑞戈非尼從不降價(jià)到降價(jià)10%、20%，醫(yī)保節(jié)約分別為0.9億、1.1億和1.3億，見(jiàn)圖3。

2.2.2 瑞戈非尼市場(chǎng)份額的影響

藥品進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保后的一年，一般都伴隨著藥品銷售額的一個(gè)快速增長(zhǎng)，因此市場(chǎng)份額的變化對(duì)國(guó)家醫(yī)?；鹩泻苤匾挠绊憽＜僭O(shè)瑞戈非尼在進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保后第一年的市場(chǎng)份額，從12%升高到14%，再升高到16%（即相對(duì)醫(yī)保前的2019年，瑞戈非尼第一年銷量較前年增長(zhǎng)20%，變?yōu)樵鲩L(zhǎng)40%，60%），瑞戈非尼進(jìn)入醫(yī)保后仍然節(jié)約醫(yī)?；鹬С觥Ｒ?020年為例，隨著瑞戈非尼第一年銷量的增長(zhǎng)從20%到40%，再到60%，醫(yī)?；鸸?jié)約分別為0.9億元、0.7億元和0.5億元，如圖4。

2.2.3 醫(yī)保報(bào)銷比例的影響

國(guó)家醫(yī)保談判中確定的醫(yī)保報(bào)銷比例也會(huì)對(duì)醫(yī)?；甬a(chǎn)生一定影響?；A(chǔ)分析中醫(yī)保報(bào)銷比例設(shè)定為70%，假設(shè)醫(yī)保報(bào)銷比例提升到75%和80%，分別對(duì)其進(jìn)行敏感性分析。分析結(jié)果顯示，隨著醫(yī)保報(bào)銷比例的提升，瑞戈非尼仍然保持對(duì)醫(yī)保基金的節(jié)約，并且節(jié)約的金額有所增加。這是因?yàn)?，隨著整體醫(yī)保報(bào)銷比例的提升，除了瑞戈非尼以外，其他現(xiàn)有治療藥物花費(fèi)了更多醫(yī)保基金，納入瑞戈非尼以后，一部分現(xiàn)有治療花費(fèi)被替代，使得醫(yī)?；鹂傤~反而有更多的節(jié)約。以2020年為例，對(duì)應(yīng)醫(yī)保報(bào)銷比例70%、75%和80%，瑞戈非尼納入醫(yī)保帶來(lái)的基金節(jié)約分別為0.90億元、0.97億元和1.03億元，如圖5。

2.2.4 實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)成本的影響

鑒于表3中各方案實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)成本差異巨大，基礎(chǔ)分析中瑞戈非尼組實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)成本月均費(fèi)用為585元，貝伐單抗+FOLFOX/FOLFIRI組為5,029元，西妥昔單抗+FOLFOX/FOLFIRI組為6,104元，本研究假設(shè)瑞戈非尼組的月均實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)成本提升到5,029元和6,104元，分別對(duì)其進(jìn)行敏感性分析。分析結(jié)果顯示，隨著月均實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)成本的提升，瑞戈非尼仍然保持對(duì)醫(yī)?；鸬墓?jié)約。這是因?yàn)?，隨著整體醫(yī)保報(bào)銷比例的提升，除了瑞戈非尼以外，其他現(xiàn)有治療藥物花費(fèi)了更多醫(yī)?；?，納入瑞戈非尼以后，一部分現(xiàn)有治療花費(fèi)被替代，使得醫(yī)?；鹂傤~反而有更多的節(jié)約。以2020年為例，對(duì)應(yīng)瑞戈非尼組月均實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)成本為585元，5,029元和6,104元，瑞戈非尼納入醫(yī)保帶來(lái)的基金節(jié)約分別為0.90億元、0.58億元和0.50億元，如圖6。

圖5 瑞戈非尼進(jìn)入醫(yī)保后醫(yī)保報(bào)銷比例變化的年均預(yù)算影響

圖6 瑞戈非尼實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)成本變化的年均預(yù)算影響

3 結(jié)論

預(yù)算影響基礎(chǔ)分析結(jié)果顯示，若將瑞戈非尼三線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌納入國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷藥品目錄，在納入后第的1-3年可節(jié)省醫(yī)?；鹬С龇謩e為9,024萬(wàn)元、6,699萬(wàn)元、4,676萬(wàn)元。

敏感性分析結(jié)果顯示，瑞戈非尼的月治療費(fèi)用從不降價(jià)調(diào)整到降價(jià)10%和20%，納入醫(yī)保后首年的市場(chǎng)份額從增長(zhǎng)20%增加到40%和60%，醫(yī)保報(bào)銷比例從70%上調(diào)到75%和80%，以及瑞戈非尼組檢驗(yàn)費(fèi)用從585元上調(diào)到5029元和6104元，都能起到節(jié)省醫(yī)?；鸬淖饔茫f(shuō)明基礎(chǔ)分析的結(jié)果比較穩(wěn)健。

4 討論

本研究主要存在以下局限：（1）本研究未考慮未來(lái)3年的結(jié)直腸癌治療市場(chǎng)新的抗腫瘤藥物或適應(yīng)癥的獲批對(duì)用藥人群及各抗腫瘤治療藥物價(jià)格的影響，本研究無(wú)法預(yù)測(cè)其具體的沖擊程度，因此未予考慮。（2）目標(biāo)治療人群數(shù)據(jù)、市場(chǎng)份額數(shù)據(jù)、用藥數(shù)據(jù)和成本數(shù)據(jù)主要來(lái)自于18位臨床專家調(diào)研結(jié)果，雖然調(diào)研過(guò)程中考慮到了專家所在地域的代表性并對(duì)數(shù)據(jù)作了二次回訪和核查，但仍有可能與現(xiàn)實(shí)情況有所出入，這有待于未來(lái)通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)研究或真實(shí)世界研究等方法進(jìn)行相互驗(yàn)證。（3）本次預(yù)算影響分析是假定醫(yī)保會(huì)在2019年度進(jìn)行報(bào)銷目錄動(dòng)態(tài)調(diào)整，未考慮政策實(shí)施的實(shí)際情況帶來(lái)的影響。（4）本研究?jī)H就瑞戈非尼價(jià)格調(diào)整、市場(chǎng)份額變化、醫(yī)保報(bào)銷水平和實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)成本四個(gè)因素進(jìn)行了單維度的敏感性分析，沒(méi)有做四個(gè)因素綜合變化的分析，同時(shí)也未考慮現(xiàn)有其它抗腫瘤藥物同等時(shí)間或時(shí)段內(nèi)價(jià)格和市場(chǎng)份額突發(fā)變動(dòng)對(duì)醫(yī)保基金支付的升降變化影響。

盡管有以上局限，本研究證實(shí)瑞戈非尼作為一種結(jié)直腸癌治療領(lǐng)域的創(chuàng)新藥物在逐步納入醫(yī)保目錄的情況下，并沒(méi)有增加醫(yī)療總費(fèi)用以及醫(yī)?；?，反而節(jié)省了醫(yī)?；??；鸬墓?jié)省主要體現(xiàn)在瑞戈非尼談判價(jià)格的降低，以及替代現(xiàn)有治療藥物花費(fèi)等各個(gè)方面。

創(chuàng)新藥物的準(zhǔn)入決策涉及到醫(yī)保、企業(yè)、患者、社會(huì)等多維度的考慮及博弈。本研究評(píng)價(jià)了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌三線治療領(lǐng)域納入瑞戈非尼的預(yù)算影響分析，有助于幫助決策者綜合評(píng)估其臨床應(yīng)用價(jià)值，以便于醫(yī)保部門合理分配醫(yī)療衛(wèi)生資源。