靈杞黃斑顆粒治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的療效觀察

陸秉文，吳星偉

視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion,RVO）是眼科臨床上發(fā)病率較高的視網(wǎng)膜血管疾病，好發(fā)于50歲以上人群，常單眼發(fā)病，起病急，病程長，可致視力嚴重下降[1]。RVO屬于中醫(yī)眼科“暴盲”或“視瞻昏渺”范疇，一般認為與情志內(nèi)傷、肝腎陰虧等因素有關(guān)，多種原因?qū)е卵鄣酌}道瘀阻、損傷而致血溢脈外[2]。RVO常導致視網(wǎng)膜局部無灌注，繼發(fā)黃斑囊樣水腫、視網(wǎng)膜新生血管形成、玻璃體出血及新生血管性青光眼等嚴重并發(fā)癥[3]。其中，黃斑水腫（macular edema,ME）是導致患者視力下降的主要原因。目前RVO繼發(fā)ME的治療主要包括藥物、激光、眼內(nèi)注射及手術(shù)治療[4]。近年來國內(nèi)外西醫(yī)主流治療是應用抗血管內(nèi)皮生長因子 （vascular endothelial growth factor,VEGF）藥物眼球內(nèi)注射，但治療費用昂貴，需重復多次的長期治療[5]。鑒于RVO的病情多變，并發(fā)癥復雜，至今尚未形成最優(yōu)治療方案，本研究借助于現(xiàn)代診治療技術(shù)，應用院內(nèi)制劑靈杞黃斑顆粒以及聯(lián)合抗VEGF藥物對于RVO繼發(fā)ME的臨床療效進行了觀察，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1　對象與方法

1.1　研究對象

研究對象為2014年9月—2016年9月在吳星偉主任醫(yī)師眼科特需專家門診收治的RVO繼發(fā)ME患者90例 （90只眼），年齡50~80歲，（61.59±7.46）歲。所有病例隨機分為3組，靈杞黃斑顆粒治療組（中藥治療組）30例（30只眼），男 12例（12只眼），女18例 （18只眼）；年齡50~80歲，（61.80±7.86）歲；病程 0.5~3 個月，（1.72±0.65）個月；視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（CRVO）者19只眼，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（BRVO）11只眼。雷珠單抗治療組（西醫(yī)治療組），30 例（30 只眼），男 14 例（14 只眼），女 16 例（16 只眼）；年齡 50~78 歲，（61.17±7.47）歲；病程0.5~2.5個月，（1.68±0.69）個月；CRVO 者 17只眼，BRVO13只眼。靈杞黃斑顆粒聯(lián)合雷珠單抗治療組（中西醫(yī)治療組）30例 （30只眼），男15例 （15只眼），女15例 （15只眼）；年齡50~79歲，（61.80±7.26）歲；病程 0.5~3 個月，（1.70±0.63）個月；CRVO者18只眼，BRVO12只眼。各組在性別、年齡組成、病程、阻塞部位等比較，差異無統(tǒng)計學意義 （P＞0.05），具有可比性。

RVO診斷標準參照人民衛(wèi)生出版社2010年出版的《眼科學》[6]中RVO的診斷標準：（1）視力下降；（2）眼底檢查：視網(wǎng)膜靜脈擴張、迂曲，視網(wǎng)膜表層出血、水腫；（3）熒光素眼底血管造影（FFA）：視網(wǎng)膜靜脈循環(huán)時間延長、毛細血管滲漏，無或有視網(wǎng)膜毛細血管無灌注區(qū)（capillary non-perfusion,NP）。

納入標準（1）視力不同程度下降；（2）眼底中央或分支靜脈擴張迂曲，視網(wǎng)膜出血和水腫；（3）FFA：視網(wǎng)膜靜脈充盈時間延遲、管壁滲漏、毛細血管擴張迂曲，黃斑區(qū)明顯水腫，無或有NP區(qū)。

排除標準（1）年齡≤50歲，或≥80歲；（2）在此次就診前3個月內(nèi)接受過玻璃體腔內(nèi)藥物注射、黃斑部格柵樣光凝或玻璃體切割術(shù)；（3）青光眼以及患有可能影響視力的其他眼部疾病的患者；（4）屈光介質(zhì)不清導致黃斑區(qū)不能清晰成像；（5）嚴重出血遮擋視網(wǎng)膜；（6）合并其他類型的黃斑疾病。

1.2　治療方法

中藥治療組：給予靈杞黃斑顆粒（主要由下列原料制得：當歸10份，川芎10份，菟絲子10份，靈芝10份，蒼術(shù)10份，丹參10份，黨參10份，海藻10份，肉蓯蓉10份，枸杞子10份）（上海市醫(yī)院制劑，批準文號：滬藥制字Z05050795）口服治療，日服1劑。

西醫(yī)治療組：給予0.5 mg雷珠單抗（Lucentis,Genentech Inc.）注射治療1次。玻璃體腔內(nèi)注射操作均在手術(shù)室內(nèi)進行，按照眼科手術(shù)的要求進行消毒和無菌操作，術(shù)眼術(shù)前用質(zhì)量分數(shù)0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼沖洗結(jié)膜囊，消毒鋪巾，用鹽酸奧布卡因滴眼液點眼行表面麻醉，于顳下方角鞏膜緣后3.5 mm處進針，術(shù)畢涂抗生素眼膏，包扎。

中西醫(yī)治療組：給予靈杞黃斑顆粒口服聯(lián)合雷珠單抗玻璃體腔注射治療。

各組均以1個月為1個療程，連續(xù)治療并觀察6個療程。有全身其他疾病者，如高血壓、糖尿病及高血脂等，給予對癥治療。

1.3　觀察指標

視力采用標準對數(shù)視力表進行檢查；采用日本Nikon公司的免散瞳眼底相機進行眼底照相；采用德國海德堡血管造影儀HRA plus II記錄視網(wǎng)膜循環(huán)時間、阻塞部位、出血面積、無灌注區(qū)面積；采用德國Zeiss公司的光學相干斷層掃描儀對黃斑部進行檢查，測量中央視網(wǎng)膜厚度（central retinal thickness,CRT）；采用美國LKC公司的UTAS-E2000型電生理儀檢測閃光視網(wǎng)膜電圖（flash electroretinogram,F-ERG）視錐細胞反應b波振幅。

所有病例由指定醫(yī)師全程進行治療前后的臨床觀察，觀察時間為6個月。

1.4　療效標準

參照《中醫(yī)病癥診斷與療效標準》[7]擬定。顯效：視力或矯正視力提高3行以上；眼底出血大部分吸收（1/2~2/3）或完全吸收（＞2/3）；黃斑水腫吸收≥1/2；ERG的b波振幅恢復≥70%；FFA示靜脈充盈時間有明顯改善，無并發(fā)癥。有效：視力或矯正視力提高1~2行以上；眼底出血部分吸收（1/3~1/2）；黃斑水腫吸收＜1/2；ERG的b波振幅恢復≥30%，＜70%；FFA示靜脈充盈時間有所改善。無效：視力無變化或減退；視網(wǎng)膜出血未吸收或增多；黃斑水腫無改善或加重；ERG的b波振幅恢復＜30%；FFA示靜脈充盈時間無改善。

總有效率%=（顯效+有效）/患者例數(shù)×100%。

1.5　統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以xˉ±s表示，治療前后組內(nèi)比較采用配對t檢驗，各指標組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Kruskal-Wallis H檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1　臨床療效

治療6個療程后，中藥治療組30只眼，顯效5只眼（16.7%），有效 12只眼（40.0%），無效 13只眼（43.3%），總有效率56.7%；西醫(yī)治療組30只眼，顯效 9只眼（30.0%），有效 9只眼（30.0%），無效 12只眼（40.0%），總有效率 60.0%；中西醫(yī)治療組30只眼，顯效 15只眼（50.0%），有效 9只眼（30.0%），無效6只眼（20.0%），總有效率80.0%。Kruskal-Wallis H檢驗，H=7.514，P=0.023，中西醫(yī)治療組療效好于其他兩組（與中藥治療組比較，P=0.023，與西醫(yī)治療組比較，P=0.177），中藥治療組與西醫(yī)治療組的療效接近（P=1.000）。

2.2　視力變化

中藥治療組視力提高＞3行10只眼，提高1～2行10只眼，視力無變化或下降10只眼。西醫(yī)治療組視力提高＞3行9只眼，提高1～2行12只眼，視力無變化或下降9只眼。中西醫(yī)治療組視力提高＞3行18只眼，提高1～2行8只眼，視力無變化或下降4只眼。Kruskal-Wallis H 檢驗，H=6.883，P=0.032，中西醫(yī)治療組好于其他兩組（與中藥治療組比較，P=0.073，與西醫(yī)治療組比較，P=0.066），中藥治療組與西醫(yī)治療組的視力變化無明顯差異（P=1.000）。

2.3　眼底出血吸收情況

中藥治療組眼底出血大部吸收者20只眼，部分吸收者8只眼，未吸收或出血增加者2只眼。西醫(yī)治療組出血大部吸收者9只眼，部分吸收者12只眼，未吸收或增加者9只眼。中西醫(yī)治療組出血大部吸收者22只眼，部分吸收者6只眼，未吸收或增加者2 只眼。Kruskal-Wallis H 檢驗，H=14.928，P=0.001，中西醫(yī)治療組及中藥治療組的眼底出血吸收情況均明顯優(yōu)于西醫(yī)治療組（P=0.001，P=0.006），中西醫(yī)治療組與中藥治療組的眼底出血吸收情況無明顯差異（P=1.000）。

2.4　CRT變化

治療后，各組CRT值均較治療前明顯減少（P＜0.01），中西醫(yī)治療組的CRT值低于中藥治療組及西醫(yī)治療組（P＜0.05），西醫(yī)治療組CRT值較中藥治療組低，但組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表 1）。

2.5　ERG變化

治療后，各組ERG的b波振幅均明顯上升（P＜0.01），組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表 2）。

3　討論

RVO是常見的視網(wǎng)膜血管性疾病之一，是一種以視網(wǎng)膜靜脈迂曲擴張及受累靜脈引流區(qū)視網(wǎng)膜出血、水腫、滲出等為主要改變的可致盲眼底病[1]。根據(jù)阻塞部位不同，可分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞 （BRVO）和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞 （CRVO）；根據(jù)缺血與否，可分為缺血型和非缺血型[1]。其病程緩慢冗長，病因復雜，并發(fā)癥多，若不能及時有效的治療可導致黃斑水腫和視網(wǎng)膜新生血管形成，使視功能嚴重受損，甚至失明。

目前RVO繼發(fā)ME尚無特效的治療方法。西醫(yī)治療主要是藥物治療、激光治療、抗VEGF藥物和曲安奈德（TA）經(jīng)玻璃體腔內(nèi)注射治療[4]。光凝治療可使視網(wǎng)膜缺血區(qū)和無灌注區(qū)產(chǎn)生疤痕，使得視網(wǎng)膜內(nèi)血氧重新分布，抑制VEGF表達[8]。傳統(tǒng)的黃斑格柵樣光凝是治療繼發(fā)黃斑水腫的主要手段，但對視力改善效果不明顯[9]，在發(fā)病初期也不需要使用?？筕EGF藥物玻璃體腔注射在治療RVO繼發(fā)的黃斑水腫上已取得較好的臨床療效，但其價格昂貴，患者經(jīng)濟負擔重，多數(shù)患者因此錯失最佳治療時機，反復注射可導致高眼壓、白內(nèi)障、玻璃體混濁、眼內(nèi)炎等嚴重并發(fā)癥[10]。一旦停止治療，黃斑水腫又將反復，且沒有促進出血吸收的靶點，只能治標而不能治本。TA是一種糖皮質(zhì)激素，具有強力消炎、長效、抗新生血管形成以及抑制細胞增生等作用，TA玻璃體腔內(nèi)給藥治療可有效治療RVO繼發(fā)的黃斑水腫，但無法改善血管的閉塞，并存在激素相關(guān)的副作用[11]。因此，至今尚未形成最優(yōu)治療方案。

目前中醫(yī)認為RVO是因機體陰陽失調(diào)，臟腑功能紊亂，導致氣滯血瘀，血脈瘀阻；眼底氣血瘀滯，水濕凝聚，從而進一步出現(xiàn)黃斑部的水腫、滲出[12]，在治療上主張整體與局部辨證相結(jié)合。依據(jù)《血證論》中“凡血證，總以去瘀為要”的治療原則，臨床上一般采用活血化瘀的方法；依據(jù)仲景理論 “血不利則為水”，又黃斑居中色黃屬脾，脾主濕，黃斑水腫，當以健脾化濕利水[13]。因此，兩法合用，立“活血利水”治療原則，共奏活血利水、健脾化濕之功效?；钛饕菙U張血管，改善組織缺氧狀態(tài)及血液循環(huán)，增加局部血流量，降低毛細血管通透性，促進滲出物、機化物等病理產(chǎn)物的吸收和病變組織的修復。

表1　三組RVO繼發(fā)黃斑水腫患者治療前后CRT比較（ˉ±s，μm）

表1　三組RVO繼發(fā)黃斑水腫患者治療前后CRT比較（ˉ±s，μm）

注：組內(nèi)比較采用配對t檢驗。組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗，與中藥治療組比較，aP＜0.05；與西醫(yī)治療組比較，bP＜0.05　RVO：視網(wǎng)膜靜脈阻塞　CRT：中央視網(wǎng)膜厚度

組別　眼數(shù)(只)　治療前　治療6個月后　t值　P值中藥治療組　30　389.80±78.64　330.43±50.95　7.683?。?.001西醫(yī)治療組　30　383.57±77.76　312.10±47.32　7.910?。?.001中西醫(yī)治療組　30　385.50±72.71　292.30±21.09ab　8.570?。?.001 F值　0.711　6.199 P值　0.853　0.003

表2　三組RVO繼發(fā)黃斑水腫患者治療前后F-ERG視錐細胞反應b波振幅比較（ˉ±s，μV）

表2　三組RVO繼發(fā)黃斑水腫患者治療前后F-ERG視錐細胞反應b波振幅比較（ˉ±s，μV）

注：組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方差分析　RVO：視網(wǎng)膜靜脈阻塞　F-ERG：閃光視網(wǎng)膜電圖

組別　眼數(shù)(只)　治療前　治療6個月后　t值　P值中藥治療組　30　319.30±42.82　378.27±43.94　-15.613?。?.001西醫(yī)治療組　30　318.07±53.17　369.27±53.14　-15.957?。?.001中西醫(yī)治療組　30　317.80±54.44　386.23±44.58　-15.282?。?.001 F值　0.855　0.962 P值　0.700　0.386

靈杞黃斑顆粒是吳星偉醫(yī)師在繼承、發(fā)揚陸南山及唐由之先生學術(shù)思想與臨床實踐經(jīng)驗的基礎(chǔ)上擬定的復方中藥制劑。本方具有滋補肝腎、健脾化濕、活血化瘀、利水消腫之功效。方中枸杞子可補肝腎明目，黨參、靈芝、蒼術(shù)健脾燥濕、丹參活血化瘀、川芎行氣活血，當歸補血活血，海藻軟堅散結(jié)化痰?？赏ㄟ^改善視網(wǎng)膜黃斑組織細胞的生物循環(huán)與代謝而緩解病情，從而在RVO臨床治療實踐中獲得了較好的效果。

鑒于RVO的病情多變，并發(fā)癥復雜，本研究借助于現(xiàn)代診治療技術(shù)，應用院內(nèi)制劑靈杞黃斑顆粒以及聯(lián)合抗VEGF藥物對RVO進行了臨床療效觀察。結(jié)果表明，靈杞黃斑顆粒治療RVO具有明確的臨床療效，靈杞黃斑顆粒聯(lián)合抗VEGF藥物治療可以更好的達到標本兼治、多靶點治療的效果。該研究結(jié)果也提示，中醫(yī)治療RVO繼發(fā)ME是一種安全有效的方法，治療費用較低，如能適當聯(lián)合抗VEGF藥物治療強化標本兼治，則效果更勝一籌，是為目前最有效的治療方法。此外，在RVO病情恢復后仍可以應用中醫(yī)藥通過調(diào)整全身與眼部的循環(huán)狀態(tài)而達到治未病的作用。