血塞通軟膠囊聯(lián)合阿托伐他汀應(yīng)用于急性缺血性中風(fēng)患者的療效觀察

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(四川大學(xué)華西醫(yī)院門診部,四川 成都 610041)

中風(fēng)，又叫腦卒中，屬于一種腦血液循環(huán)障礙疾病，我國中風(fēng)的發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重威脅患者生命安全。其中，急性缺血性中風(fēng)最常見，其發(fā)生主要是基于腦血管出現(xiàn)了栓塞或動脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦組織血液供應(yīng)障礙[1]。目前治療中風(fēng)的藥物中他汀類藥物的臨床應(yīng)用比較被認(rèn)可，但其有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，而且有部分患者應(yīng)用他汀類藥物的降脂效果并不理想。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)，一種最先被發(fā)現(xiàn)與神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞分化和凋亡相關(guān)的絲氨酸蛋白酶，其過度表達(dá)可加快動脈粥樣硬化的進(jìn)展過程，是血脂異常和動脈粥樣硬化的治療靶點(diǎn)[2]。近來有研究表明，一些降脂藥包括他汀類可以上調(diào)PCSK9的水平，從而削弱了藥物的療效[3]。另外，僅依靠神經(jīng)功能缺損癥狀難以準(zhǔn)確評估患者的臨床轉(zhuǎn)歸，探索生物學(xué)標(biāo)記物指導(dǎo)治療及預(yù)測卒中轉(zhuǎn)歸具有重要價值。本次對照研究旨在觀察血塞通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀應(yīng)用于急性缺血性中風(fēng)患者的療效以及對PCSK9水平的影響，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料以本院2014年4月～2015年10月期間治療的80例中風(fēng)患者為研究對象，分為觀察組(血塞通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀聯(lián)合治療方案)和對照組，每組40例。其中男性22例，女性18例，患者年齡45～73歲，平均年齡60.67±6.79歲，對照組男性20例，女性20例，患者年齡46～75歲，平均年齡61.37±7.18歲。病例入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》2014的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為急性缺血性腦卒中；中醫(yī)診斷符合1995年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組發(fā)布的《中風(fēng)病中醫(yī)診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》[4](試行)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為中風(fēng)中經(jīng)絡(luò)②發(fā)病24 h內(nèi)就診，并接受溶栓治療者；③年齡18～75歲；④無意識障礙，能積極配合治療和觀察者；⑤已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)①出血性腦梗死，或大面積腦梗死深昏迷者；②有血液病或有出血傾向者；③伴有嚴(yán)重的心、肝、腎等器官功能不全；④有藥物禁忌癥；⑤近期使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；⑥孕婦或哺乳期婦女。觀察組和對照組患者的性別、年齡、就診時間、基礎(chǔ)疾病、病情嚴(yán)重程度等一般資料無顯著性差異，具有可比性(P>0.05)。

1.2方法對照組給予早期溶栓、抗血小板聚集及其他對癥支持治療，20%甘露醇靜脈滴注3～5天，胞二磷膽堿靜脈滴注2周，維腦路通靜脈滴注2周，采用阿托伐他汀(立普妥，輝瑞制藥限公司)治療，20 mg/次，每晚1次口服。觀察組在對照組基礎(chǔ)上給予血塞通軟膠囊(每粒含三七總皂苷60 mg，昆明圣火制藥集團(tuán)股份有限公司提供)2?？诜?次/天，兩組均治療8周。

1.3觀察指標(biāo)及療效評定

1.3.1中醫(yī)征候積分治療前和治療8周后進(jìn)行門診或電話隨訪，比較兩組中醫(yī)證候積分的改善情況。正常為0分，輕度為2分，中度4分，重度6分[6]。

1.3.2血脂情況觀察兩組患者治療前后血脂情況，主要包括三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)

1.3.3神經(jīng)功能損傷程度參照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表神經(jīng)功能缺損程度(national institutes of health stroke scale，NHISS)評分[5]對急性缺血性卒中患者進(jìn)行評價，每項(xiàng)評分標(biāo)準(zhǔn)為0～2分，總分0～42分。

1.3.4測定血清前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9水平用緩沖液稀釋anti-PC-SK9-B9抗體，4℃放置一夜。然后洗板，加入封閉液，反應(yīng)1小時。用分析液處理樣本，洗板，加入酶標(biāo)板。室溫孵育1.5小時后，棄液洗板后，加入分析液稀釋HRP標(biāo)記的抗體，室溫下反應(yīng)1小時。之后加入TMB底物溶液，在標(biāo)準(zhǔn)品呈現(xiàn)荼毒藍(lán)色時加入終止液，藍(lán)色轉(zhuǎn)為黃色。立即檢測各孔的光密度值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算出樣本的PCSK9值。

1.3.5兩組臨床療效評價[7]主要癥狀明顯改善，療效指數(shù)≥70%為顯效，主要癥狀部分改善，療效指數(shù)大于等于30%但小于70%為有效，療效指數(shù)小于30%，主要癥狀無改善或加重則為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS18.0處理。血脂水平、中醫(yī)征候積分、NIHSS、PCSK9水平均以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后比較用配對t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1兩組患者臨床療效比較治療組總有效率為90%。對照組總有效率為70%。治療組臨床療效總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，見表1。

表1　兩組患者臨床療效的比較　(例，%)

與對照組比較，aP<0.05(t=5.000，P=0.025)

2.2兩組患者治療前后血脂水平比較兩組基線TC、TG、LDL-C、HDL-C均無顯著差異，治療8周后，與治療前比較兩組血清TC、TG、LDL-C水平均顯著降低(P<0.05)，HDL-C顯著升高(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者各項(xiàng)評分的比較兩組治療前中醫(yī)征候積分、NIHSS以及PCSK9水平均無顯著差異，治療8周后的中醫(yī)征候積分、NIHSS與治療前比較，均有明顯的改變(P<0.01)，兩組比較，觀察組變化明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。兩組患者治療后8周PCSK9水平與治療前比較都有升高。觀察組PCSK9水平的升高比對照組有所下降(P<0.05)，見表3。

表2　兩組患者治療前后血脂水平比較

與對照組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05

表3　兩組患者中醫(yī)征候積分、NIHSS、PCSK9水平的比較

與對照組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05

2.4兩組不良反應(yīng)比較在試驗(yàn)過程中兩組均未出現(xiàn)與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)。

3　討　　論

目前，我國中風(fēng)年發(fā)病率達(dá)219/10萬，并以每年8.7%的速度上升。急性缺血性中風(fēng)是中風(fēng)最常見的類型，約占全部中風(fēng)的60%～80%。缺血性中風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素有肥胖、糖尿病、高血壓、高膽固醇血癥、血脂異常和動脈粥樣硬化等。目前普遍認(rèn)為缺血性腦卒中基本病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，而血脂代謝紊亂是誘發(fā)和促進(jìn)動脈粥樣硬化的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素[8-9]。PCSK9是kexin樣前蛋白枯草轉(zhuǎn)化酶家系的第9個成員，主要由肝臟分泌，通過結(jié)合低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDLR)的表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域，使LDLR的釋放與返回受到抑制，從而影響LDL-C的攝取，導(dǎo)致LDL-C水平增加[10]，被認(rèn)為是治療高脂血癥及動脈粥樣硬化的新靶點(diǎn)[11]。

中醫(yī)理論認(rèn)為中風(fēng)發(fā)病因主要為氣血虧損、血脈瘀滯、竅閉神匿，在治療中宜采用醒腦開竅、活血化瘀之藥物。血塞通軟膠囊是由五加科植物人參三七的干燥根中提取而來，主要含有三七總皂甙(panax notoginseng saponins，PNS)及黃酮類等成分，性溫，無毒，功效活血止血、化瘀通絡(luò)?，F(xiàn)代醫(yī)藥研究證明三七總皂甙具有擴(kuò)張血管，改善腦循環(huán)，消除腦水腫等作用，同時其還具有抑制血小板聚集、降低血粘度、調(diào)整血脂水平、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)等作用，尤對缺血性中風(fēng)引起的缺血性腦損傷具有積極地修復(fù)治療作用[12]。本次研究對比分析了同時給予血塞通軟膠囊和阿托伐他丁的患者和單獨(dú)給予阿托伐他丁的患者之間的臨床療效及其對相關(guān)指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示，治療組臨床療效總有效率明顯優(yōu)于對照組。兩組患者治療8周后的中醫(yī)征候積分、NIHSS與治療前比較，均有明顯的改變，兩組比較，觀察組變化明顯優(yōu)于對照組。兩組患者治療后8周PCSK9水平與治療前比較都有升高。與其他研究所顯示的他汀類藥物可升高PCSK9的水平一致[13]。同時我們觀察到在觀察組PCSK9水平的升高比對照組有所下降。以上結(jié)果顯示血塞通膠囊聯(lián)合阿托伐他汀應(yīng)用于急性缺血性中風(fēng)患者療效顯著。他汀類藥物在降低缺血性腦卒中患者血脂的同時也升高了PCSK9血清水平。分析認(rèn)為，觀察組患者采用血塞通軟膠囊聯(lián)合阿托伐他汀治療后可有效控制血清中PCSK9水平，增加循環(huán)系統(tǒng)中LDL-C水平，有效調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)，功能型PCSK9基因型可促進(jìn)體內(nèi)LDLR降解，增加循環(huán)中LDL-C提高心血管患病分析，而采用該方案治療后可有效抑制PCSK水平，改善患者病情?？傊ㄜ浤z囊聯(lián)合應(yīng)用后，PCSK9血清水平升高的幅度有所下降，提示血塞通軟膠囊與一線調(diào)脂藥物他汀的聯(lián)合使用具有疊加效應(yīng)。