鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合阿司匹林對偏頭痛患者臨床癥狀及血管活性因子的影響

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(淄博礦業(yè)集團(tuán)有限責(zé)任公司中心醫(yī)院神經(jīng)外科，山東 淄博 255120)

偏頭痛是以一側(cè)頭痛為主的搏動性頭痛疾病，多見于女性患者，可伴有視覺、感覺、運(yùn)動、情緒紊亂及胃腸道等植物神經(jīng)紊亂癥狀[1]。疼痛呈間斷性、反復(fù)發(fā)作，病程長、疼痛程度劇烈，常規(guī)止痛藥效果不佳，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前偏頭痛具體發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確[2]，較一致的觀點(diǎn)是偏頭痛發(fā)作與血管活性因子異常釋放作用于腦血管，造成顱內(nèi)血管舒縮功能失調(diào)有關(guān)[3]。阿司匹林具有解熱鎮(zhèn)痛作用，氟桂利嗪可通過改善腦、椎動脈供血不足來預(yù)防偏頭痛。本文采取前后對照研究的方法，探討鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合阿司匹林聯(lián)合治療對偏頭痛患者臨床癥狀及血管活性因子的影響。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2013年9月～2015年9月就診的116例偏頭痛患者為研究對象，根據(jù)入院時(shí)間分為觀察組和對照組，各58例，觀察組男19例，女39例；年齡29～68歲，平均42.70±5.63歲；偏頭痛病程2～8年，平均4.95±0.72年；普通型偏頭痛37例，典型偏頭痛21例。對照組男22例，女36例；年齡31～68歲，平均42.67±5.54歲；偏頭痛病程2～8年，平均4.92±0.68年；普通型偏頭痛35例，典型偏頭痛23例。兩組性別、年齡、病程、類型等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2013年國際頭痛協(xié)會(international headache society,IHS)發(fā)布“國際頭痛疾病分類第3版(ICHD-Ⅲbeta版)”偏頭痛分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②入組時(shí)均處于偏頭痛發(fā)作期；③有正常認(rèn)知行為能力，可準(zhǔn)確描述疼痛部位、疼痛程度與持續(xù)時(shí)間；④經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，告知研究事項(xiàng)后簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦卒中、顱內(nèi)占位性病變、頸椎病所致偏頭痛；②合并全身感染性疾病者；③嚴(yán)重心、肺、肝及腎功能異常者；④孕婦、哺乳期婦女；⑤對研究藥物過敏者。

1.2治療方法對照組給予鹽酸氟桂利嗪膠囊(上海復(fù)旦復(fù)華藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31021207；規(guī)格5mg)10 mg，1次/天，每晚頓服。觀察組給予鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合阿司匹林腸溶片治療，鹽酸氟桂利嗪膠囊生產(chǎn)廠家、服用方法同對照組，拜阿司匹靈阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20130078，規(guī)格100 mg*30 s)100 mg，1次/天，飯前用適量水送服。兩組治療療程均為4個(gè)月，觀察期內(nèi)不用其他防治偏頭痛的藥物。

1.3觀察指標(biāo)與檢測方法①臨床癥狀。治療4個(gè)月后，比較兩組患者疼痛程度、頭痛發(fā)作頻率及頭痛持續(xù)時(shí)間。頭痛程度評估采用疼痛數(shù)字評定法(numerical rating scale，NRS)，0為無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10為重度疼痛。頭痛發(fā)作頻率及頭痛持續(xù)時(shí)間均以“月”為計(jì)量單位。②血管活性因子。治療前、治療4個(gè)月后，采用兩組空腹靜脈血4 mL，3000 r/min離心10 min(離心半徑3 cm)取血清待檢，采用日立全自動生化分析儀7600檢測內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、降鈣素基因相關(guān)肽(calcium gene related peptide,CGRP)表達(dá)水平。檢測方法：ET-1采用放射免疫法，試劑購自解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放射免疫技術(shù)研究所；NO測定采用硝酸還原酶法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所；5-HT測定采用熒光分光法；CGRP測定采用ELISA法，試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。

1.4療效判斷參照歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies,EFNS)標(biāo)準(zhǔn)[5]擬定偏頭痛療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，顯效：用藥24 h內(nèi)頭痛消失，且持續(xù)時(shí)間>48 h；有效：用藥24 h內(nèi)頭痛程度明顯減輕，持續(xù)時(shí)間>48 h；無效：用藥72 h內(nèi)頭痛無明顯緩解。有效率為顯效、有效所占總例數(shù)的百分比。

2　結(jié)　　果

2.1臨床療效觀察組總有效率91.38%，明顯高于對照組77.59%(P<0.05)。見表1。

表1　兩組臨床療效比較　(例，%)

2.2臨床癥狀觀察組疼痛程度、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3血管活性因子水平治療前，兩組患者ET-1等血管血清因子水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組血管活性因子水平均明顯改善，觀察組患者的ET-1、CGRP水平明顯低于對照組，NO、5-HT明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2　兩組疼痛程度、頭痛發(fā)作頻率、頭痛持續(xù)時(shí)間比較

表3　兩組治療前后血管活性因子水平比較　(n=58)

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

3　討　　論

偏頭痛是臨床常見病，常表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)搏動性頭痛，呈反復(fù)周期性或無規(guī)律性發(fā)作，可伴有惡心、嘔吐、煩躁不安等植物神經(jīng)功能紊亂癥狀，或合并視物模糊、黑蒙、視幻覺等視覺癥狀及眩暈等基底動脈缺血的癥狀，嚴(yán)重者可能并發(fā)偏身麻木、輕癱及言語障礙，但頭部及頸椎CT、MRI檢查常無實(shí)質(zhì)性陽性病灶。根據(jù)偏頭痛的發(fā)病特點(diǎn)，臨床一般將其分為發(fā)作前期、發(fā)作期及緩解期，發(fā)作間歇期患者神經(jīng)及精神均正常，發(fā)作期則出現(xiàn)不同程度的搏動性頭痛。

偏頭痛發(fā)病原因與血小板功能及血管舒縮異常密切相關(guān)[6]。在發(fā)作前血小板聚集加強(qiáng)，釋放出大量的5-HT和花生四烯酸，使血栓烷素A2(Thromboxane A2,TXA2)、酪胺酸及兒茶酚胺濃度增高，引起顱內(nèi)血管收縮，致腦血流量下降，局部腦組織缺血缺氧。在發(fā)作期血漿中兒茶酚胺下降，血管活性物質(zhì)增多，大量緩繳肽類致痛物滲出，導(dǎo)致顱內(nèi)外血管擴(kuò)張頭痛發(fā)作[7]。鹽酸氟桂利嗪為選擇性鈣離子拮抗劑，可有效調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，抑制血管平滑肌的過度收縮，阻斷偏頭痛發(fā)作時(shí)顱內(nèi)外動脈擴(kuò)張的過程，從而預(yù)防偏頭痛發(fā)作[8]。阿司匹林可使血小板的環(huán)氧酶乙?；柚筎XA2的合成，抑制血小板聚集和血小板因子釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[9]。姚萬青,等[10]通過對62例偏頭痛患者的隨機(jī)對照研究報(bào)道，鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合阿司匹林、氟哌噻噸利曲辛治療可減少頭痛發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時(shí)間，減輕頭痛程度，本文研究結(jié)果也支持這一觀點(diǎn)，這也可以從兩組臨床療效比較中得到證實(shí)。

有研究認(rèn)為，偏頭痛的病程與患者血液中血管活性因子的異常波動有關(guān)[11]。血管活性因子異常釋放作用于腦血管，造成顱內(nèi)血管舒縮功能失調(diào)。ET-1由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，在缺血缺氧時(shí)釋放增加，能促進(jìn)血管內(nèi)皮收縮因子的釋放，引起血管收縮,是偏頭痛發(fā)作血管收縮期的重要參與因素[12]。NO是一種強(qiáng)效內(nèi)皮源性血管舒張因子，能引起血管平滑肌松弛、血管擴(kuò)張。在偏頭痛的先兆期，血小板聚集性增加，5-HT升高；發(fā)作期5-HT耗竭，顱外動脈擴(kuò)張，腦血流增加，即出現(xiàn)劇烈頭痛，同時(shí)，5-HT可使激肽、前列腺素等游離進(jìn)一步加重頭痛癥狀[13]。CGRP是一種內(nèi)源性的舒血管活性多肽，也是三叉神經(jīng)活性的標(biāo)志因子[14]。某些因素引起CGRP大量釋放，使腦血管過度擴(kuò)張，血漿蛋白滲出，產(chǎn)生無菌性炎癥，進(jìn)而導(dǎo)致偏頭痛[15]。本文研究中，觀察組患者的ET-1、CGRP水平明顯低于對照組，NO、5-HT明顯高于對照組，提示鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合阿司匹林可調(diào)節(jié)血管活性因子紊亂狀態(tài)。

本文研究結(jié)果表明，鹽酸氟桂利嗪聯(lián)合阿司匹林有助于改善偏頭痛患者臨床癥狀，提高治療效果，可能與調(diào)節(jié)偏頭痛患者血管活性因子表達(dá)水平有關(guān)。本文研究的局限包括：樣本對象來源于同一家醫(yī)院、缺乏對血管活性因子的動態(tài)觀察，可能存在地域上與時(shí)間上的偏倚，需要今后擴(kuò)大樣本展開更進(jìn)步的研究。