美歐日仿制藥審批評價制度

金德莊 陳一飛

(上海藥品審評核查中心,上海,201203)

近年來,黨中央、國務(wù)院高度重視藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革,2015年8月國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》出臺,吹響我國藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革號角。2017年10月8日,中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳發(fā)布了《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》引起強(qiáng)烈反響。這2個綱領(lǐng)性文件將當(dāng)前藥品審評審批制度改革推進(jìn)到深水區(qū),其中重點包括仿制藥一致性評價、藥品審評審批制度改革等改革事項。政策核心是使人民用的起、用的上好藥,其中質(zhì)量療效與原研藥一致的仿制藥是保證人民用的起好藥的重要保障,其質(zhì)量的提升是保障國民醫(yī)療水平的關(guān)鍵因素之一。

為借鑒國際先進(jìn)經(jīng)驗,以更好地理解我國的仿制藥一致性評價工作,本文綜述了國際重點國家(地區(qū))的仿制藥審批與評價度。

1 美國的仿制藥評價制度

作為世界公認(rèn)的最嚴(yán)格的藥品科學(xué)監(jiān)管機(jī)構(gòu),美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration,FDA)藥品審評與研究中心(CDER)下設(shè)的仿制藥部(Office of Generic Drug,OGD)負(fù)責(zé)仿制藥審評,并與執(zhí)法部、藥政事務(wù)辦公室共同完成仿制藥的審批[1]。

目前,美國仿制藥一致性評價以及上市許可授予采用“一報一批”的簡化申請程序,但FDA曾要求仿制藥與創(chuàng)新藥一樣進(jìn)行臨床研究以證明安全性和治療效果,阻礙了仿制藥的研制與可及性。直到1984年,美國國會通過《藥品價格競爭和專利期延長法》(“Hatch-Waxman”法案),對《食品、藥品和化妝品法》進(jìn)行修訂,增加了針對仿制藥申請上市的505(j)章,成為仿制藥立法史上的里程碑[1]。FDA不斷改革審批程序,縮短審批時間,提高審批效率,在保障原研藥生產(chǎn)企業(yè)利益的同時,確保仿制藥的可及性、安全性和有效性[2]?！斗轮扑帉嵤┓ā?Generic Drug Enforcement Act)于1992年5月13日簽署,修正了《食品、藥品和化妝品法》,賦予FDA對有關(guān)仿制藥犯罪行為進(jìn)行校正的權(quán)利,強(qiáng)制性永久禁止作弊人員從事制藥行業(yè)[1]。

1.1 參比制劑 為了保證仿制藥質(zhì)量,美國法律要求仿制藥必須與指定的參比制劑藥學(xué)等效和生物等效,以避免仿制過程中的質(zhì)量誤差傳遞。1979年,美國確立唯一的法定參照藥(Reference Listed Drug)的環(huán)節(jié)被以法律的形式加以規(guī)定并被明確寫入《橙皮書》(《經(jīng)治療等同性評價批準(zhǔn)的藥品》),1980年出版第一期對照藥物目錄。在“仿制藥申請中參比制劑選擇指南草案”中,FDA詳細(xì)闡述了藥學(xué)參比制劑(Reference Listed Drug,RLD)和生物等效性參比制劑(Reference Standard,RS)的區(qū)別,對參比制劑的選擇提出了具體的建議及程序。

1.2 申報資料要求 “Hatch-Waxman”法案為仿制藥的注冊審批創(chuàng)建了的科學(xué)前提是:藥學(xué)等同和生物等效的藥品具有等同的療效,它們之間可以相互替代[3]。仿制藥申請無需進(jìn)行毒理研究和臨床研究,仿制藥生產(chǎn)企業(yè)可以提交簡化新藥申請(Abbreviated New Drug Application,ANDA),生物等效性試驗用以橋接與參比藥品相關(guān)的臨床前試驗和臨床試驗,以通用技術(shù)文件(Common Technical Document,CTD)形式提交以下數(shù)據(jù):與參比制劑的藥學(xué)等效性、與參比制劑的生物等效性、與參比制劑具有相同標(biāo)簽內(nèi)容及化學(xué)、生產(chǎn)和控制相關(guān)信息。涉及的CTD模塊有:管理和處方信息、總結(jié)和概述、產(chǎn)品質(zhì)量信息、臨床研究報告[4]。

藥學(xué)等效性方面,FDA通常要求仿制藥的活性成分達(dá)到《美國藥典》標(biāo)準(zhǔn),也有可能要求高于《美國藥典》標(biāo)準(zhǔn)。生物等效性一般通過生物利用度來證明,FDA制定了相關(guān)的具體指導(dǎo)原則(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm)。ANDA需要提交仿制藥的擬定標(biāo)簽、參比制劑的批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn),以證明二者的相同,同時在特定條件下允許兩者標(biāo)簽略有差異,包括:有效日期、配方、生物利用度和藥動學(xué)差異;為遵守現(xiàn)行FDA標(biāo)簽指南或其他標(biāo)簽修訂而產(chǎn)生的差異;對有些適應(yīng)證的省略或?qū)κ軐＠驅(qū)Ｙu權(quán)保護(hù)的標(biāo)簽內(nèi)容的省略而帶來的差異,條件是這種省略不會影響仿制藥在相同標(biāo)簽內(nèi)容的安全性和有效性。申請人通過“化學(xué)、生產(chǎn)和控制”相關(guān)信息,證明仿制藥的藥學(xué)等效性,并證明生產(chǎn)商能持續(xù)生產(chǎn)商業(yè)規(guī)模數(shù)量并符合生產(chǎn)質(zhì)量管理的仿制藥[2]。

1.3 審評審批過程 經(jīng)過初步審查資料完整性后,技術(shù)審評員同步開始化學(xué)/微生物、生物等效以及標(biāo)簽說明書的審評;項目負(fù)責(zé)人向執(zhí)法部提出“生產(chǎn)廠商評估”的申請;執(zhí)法部對生產(chǎn)商(制劑、原料藥)和外部檢測單位的cGMP符合性進(jìn)行評估,并根據(jù)需要安排批準(zhǔn)前檢查[1,3]。

仿制藥部或藥審中心進(jìn)行“生物等效性審評”“化學(xué)/微生物審評”以及“標(biāo)簽審評”;若生物等效性存疑或不可接受則出具生物利用度缺陷通知;若“化學(xué)/微生物”審評或標(biāo)簽存在問題,則出具不予批準(zhǔn)通知。三部分均通過審查后進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查,符合要求者即可獲得ANDA批準(zhǔn),允許上市。此種審批程序下仿制藥審批時限僅為180天左右。在批準(zhǔn)ANDA時,FDA會同時決定該仿制藥是否與參比制劑治療等效(AB評級)。

為激勵仿制藥研發(fā),“Hatch-Waxman”法案中在“專利無效或者批準(zhǔn)正在申請的藥物不會侵犯專利”情況下為第一個仿制申請者設(shè)置180天的市場專賣權(quán),在此期間FDA不批準(zhǔn)相同的ANDA,仿制藥可以以新藥約80%的價格銷售[1,5]。

2 歐盟藥品監(jiān)管

人用藥品指令及其修訂版(Directive,2001/83/EC,as amended)是歐盟藥品管理的基本法規(guī),歐洲藥品管理局下設(shè)的人用藥品委員會(CHMP)負(fù)責(zé)處理人用藥品注冊審評中的科學(xué)技術(shù)問題,負(fù)責(zé)對藥品評估、上市后監(jiān)管、對成員國不一致意見的仲裁[6]。根據(jù)歐盟人用藥品指令及其修訂版第10條(2)(b)的規(guī)定,仿制藥是指與參比制劑比較,具有相同活性成分和劑型,且通過恰當(dāng)?shù)纳锢枚确椒ㄑ芯孔C明生物等效(bioequivalence)的藥品。對于活性成分而言,同一活性成分不同的鹽、酯、醚、異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物、配合物或衍生物,如安全性和有效性相同,均可視為相同的活性成分[7]。

2.1 審評審批程序 歐盟的藥品審評審批有4種程序:集中審批(Centralized Procedure)、非集中審批(Decentralized Procedure)、互認(rèn)(Mutal Recognition)和成員國審批(National Procedure)(孫咸澤等,歐盟藥品審評審批制度對我國的啟示)。通過集中審批程序的藥品可以在整個歐盟范圍上市,由歐洲藥品管理局(EMA)下設(shè)的人用藥品委員會(CHMP)提出審評意見,歐盟委員會依據(jù)EMA的總結(jié)意見決定是否予以上市許可。EMA在官方網(wǎng)站上公開所有獲批的藥品。

歐盟的仿制藥申請采用“一報一批”形式,通過簡化申請上市,即證明該藥品與符合歐盟參照藥標(biāo)準(zhǔn)的已批準(zhǔn)上市的藥品本質(zhì)相似,可以通過集中審評程序、互認(rèn)審批程序、以及成員國審批程序[8]。如果參比制劑是通過集中審批程序上市的,仿制藥申請自動按照集中審批程序進(jìn)行,但申請人需要與歐洲藥品管理局提前溝通[9];所使用的參比制劑信息包含在此藥品的公開評估報告中,該報告可以EMA網(wǎng)站獲取[10]。如果參比制劑通過其他程序上市,申請人需要申請并說明產(chǎn)品滿足以下條件才能選擇集中審批程序:1)具有顯著的治療新穎性、科學(xué)性或者技術(shù)創(chuàng)新性;2)產(chǎn)品在整個歐盟范圍上市對歐盟患者是有意義的[9]。

歐盟是世界上藥品試驗數(shù)據(jù)獨占保護(hù)期最長的地區(qū),其新藥被授予8年的數(shù)據(jù)獨占期及2年的市場獨占期,仿制藥企業(yè)可以在數(shù)據(jù)獨占期滿后提交生物等效數(shù)據(jù)申請上市,但需要在原研藥市場獨占期滿后上市[8,10]。

2.2 參比制劑 歐盟沒有類似于FDA的橙皮書制度,沒有統(tǒng)一、明確的目錄名單,也沒有參比制劑的相關(guān)指導(dǎo)原則;參比制劑的標(biāo)準(zhǔn)為已被批準(zhǔn)上市,按照相關(guān)要求提供完整藥學(xué)質(zhì)量、臨床試驗等研究資料的藥品[7,10-11]。歐盟或有關(guān)成員國上市的原研制劑均可以作為參比制劑[8]。

聯(lián)盟注冊目錄(Community Register)收錄了EMA批準(zhǔn)上市藥品品種,互認(rèn)審評程序產(chǎn)品目錄(MRI product index)收錄了非集中審批或互認(rèn)審批上市的藥品信息,各成員國監(jiān)管當(dāng)局也會有相應(yīng)的上市目錄或數(shù)據(jù)庫,相關(guān)信息可以在對應(yīng)網(wǎng)址進(jìn)行查詢;申請人篩選參比制劑后,可以與監(jiān)管當(dāng)局聯(lián)系進(jìn)行確認(rèn)[7]。

通過集中審評程序上市的參比制劑相關(guān)信息在EMA網(wǎng)站上發(fā)布;各成員國由非集中審評程序批準(zhǔn)的參比制劑信息大多不進(jìn)行披露,但部分國家已開始公布含相關(guān)信息的評估報告[8]。通過非集中審批和成員國審批程序申請仿制藥注冊時,如果參比制劑沒有在該申請涉及的所有成員國上市,則已被歐盟委員會或其他歐盟成員國批準(zhǔn)上市的參比制劑也可以用作參比制劑,該參比制劑又被稱為歐盟參比制劑,成員國可以向歐盟參比制劑的批準(zhǔn)國咨詢請求確認(rèn)信及相關(guān)資料[7]。

2.3 申報資料 仿制藥占?xì)W盟處方藥的56%[9],申報資料包括ICH CTD模塊1-5,即地區(qū)性行政管理資料、研究內(nèi)容概要和綜述、質(zhì)量研究報告、非臨床研究報告和臨床研究報告,并根據(jù)不同申請程序調(diào)整申請資料的內(nèi)容。其中質(zhì)量研究報告模塊應(yīng)該提供完整模塊;仿制藥不要求進(jìn)行非臨床研究,非臨床研究報告和臨床研究報告可使用參比制劑的全套資料,但是應(yīng)該包括生物等效性研究結(jié)果和生物分析方法驗證報告[10]。

3 日本仿制藥監(jiān)管制度概述

3.1 日本仿制藥監(jiān)管制度概述 根據(jù)《日本藥事法》藥品的安全性和功效由厚生勞動省(MHLW)批準(zhǔn),批準(zhǔn)前評估由日本醫(yī)藥品機(jī)構(gòu)(PMDA)執(zhí)行。日本仿制藥定義為“在活性成份(Active Pharmaceutical Ingredient,API)、適應(yīng)證、劑量、給藥途徑等最為重要的方面與已獲批藥品不存在差異的藥品”,申請時提交數(shù)據(jù)包括:規(guī)格和試驗方法、加速貯存試驗數(shù)據(jù)、生物等效性試驗數(shù)據(jù)、必要的制造工藝信息與數(shù)據(jù)。日本監(jiān)管方認(rèn)為仿制藥的安全性和功效已經(jīng)通過參比制劑進(jìn)行檢測,相關(guān)信息已屬“公共范疇”因此無需由仿制藥制造商提交數(shù)據(jù)[11]。

3.2 日本仿制藥一致性評價 日本仿制藥的質(zhì)量與療效也曾受到質(zhì)疑,為保障仿制藥與原研藥在安全、有效、質(zhì)量方面的一致性,日本開展了近20年的仿制藥質(zhì)量再評價,淘汰了約10%的不合格藥品[12]。

1998年,日本政府啟動了藥品品質(zhì)再評價工程,即通過全面、細(xì)致、嚴(yán)格的體外溶出度試驗對藥品的內(nèi)在品質(zhì)進(jìn)行評估,以MHLW為主導(dǎo)、由PMDA組織,國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所(NIHS)負(fù)責(zé)具體實施,其目的主要是提高已上市固體口服制劑的內(nèi)在品質(zhì),保證同一制劑的不同產(chǎn)品均能具有相同的生物等效性[12-14]。

日本藥品品質(zhì)再評價工程采用了體外溶出實驗來代替體內(nèi)的生物等效性實驗進(jìn)行評價:采用制劑在4種不同溶出遞質(zhì)(pH 1.2,4.0,6.8的溶出遞質(zhì)和水)下的溶出曲線的比較來評價仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性。原研藥企業(yè)擬訂相關(guān)品種的溶出度試驗方法,并給出4種參照曲線;仿制藥企業(yè)對品種與參比制劑進(jìn)行研究,優(yōu)化處方工藝,使其具有與原研藥相似的生物等效性。已完成的再評價結(jié)果公布于《醫(yī)療用藥品品質(zhì)情報集》(即日本參比制劑目錄,即橙皮書)中,包括口服固體制劑的溶出度研究與評價信息:有效成分、部分理化性質(zhì)、制劑類型、制劑規(guī)格、藥品生產(chǎn)廠家、溶出試驗參數(shù)、4條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑的溶出度試驗質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[7，13]。這一工作促進(jìn)了企業(yè)對處方和工藝的再研究,大幅度提高了仿制藥質(zhì)量。

《醫(yī)療用醫(yī)藥品品質(zhì)情報集》中可查詢原研藥品或具有參比制劑地位的國際公認(rèn)同種藥物,對可作為參比制劑的描述為:實施了臨床試驗的原研藥以及已確認(rèn)與原研藥具有生物等效性的不同劑型、不同含量,且設(shè)定了合理的溶出試驗的藥品[7]。另外規(guī)定,所選參比制劑均是日本已上市藥品。

3.3 日本藍(lán)皮本 為了進(jìn)一步提高仿制藥質(zhì)量可信性,日本于2008年啟動由相關(guān)專家組成的“仿制藥質(zhì)量信息研討會”,以存在質(zhì)量風(fēng)險的品種及使用廣泛品種為中心,通過學(xué)術(shù)研究制定以優(yōu)先度為序列的系統(tǒng)性質(zhì)量保證方針;由NIHS、國立感染證研究所、地方研究所對通過質(zhì)量再評價的品種開展市場抽查檢驗(即質(zhì)量保證對策檢驗)。

仿制藥質(zhì)量信息研討會設(shè)立工作小組,負(fù)責(zé)將抽查結(jié)果與相關(guān)質(zhì)量信息匯編為資料集,稱為“藍(lán)皮書”[12]。2017年開始發(fā)布的仿制藥質(zhì)量信息藍(lán)皮書匯總了仿制藥的審批、質(zhì)量再評價、市場抽驗等質(zhì)量信息:品種基本信息、生物等效性試驗結(jié)果、溶出試驗結(jié)果、仿制藥的市場抽驗結(jié)果、附件[12]。

4 討論與建議

在我國制藥業(yè)幾十年的發(fā)展中,一直以仿制藥生產(chǎn)為主,為解決人民群眾的基本用藥需求提供了巨大支持。根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年度食品藥品監(jiān)管統(tǒng)計年報,2017年,仿制藥生產(chǎn)申請批準(zhǔn)224件,而同年批準(zhǔn)的新藥證書及批準(zhǔn)文號20件、批準(zhǔn)新藥文號9件(http://samr.cfda.gov.cn/WS01/CL0050/227377.html)。

隨著我國社會經(jīng)濟(jì)水平的提高,人民群眾的用藥需求也在持續(xù)提升,對仿制藥的質(zhì)量與療效提出了更高的要求。仿制藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量健康發(fā)展,對于我國人民用藥、健康保障,整個醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展均具有極其重要的作用。

2012年初,國務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》,其中明確提出:“全面提高仿制藥質(zhì)量。對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準(zhǔn)的仿制藥,分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評價”。2013年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的通知》(國食藥監(jiān)注【2013】34號)啟動了我國的仿制藥一致性評價工作,2015年《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》(國發(fā)【2015】44號)中明確要求推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評價,2016年《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》(國辦發(fā)【2016】8號)中明確評價對象和時限、確定參比制劑遴選原則。為盡快提升我國仿制藥的質(zhì)量水平,持續(xù)推進(jìn)仿制藥一致性評價工作,各級監(jiān)管部門發(fā)布了一系列配套文件以指導(dǎo)和規(guī)范仿制藥一致性評價工作,在其中體現(xiàn)中重視臨床價值、強(qiáng)化臨床療效的導(dǎo)向理念。2015年起,化學(xué)藥生物等效性試驗由審批制改為備案管理,仿制化學(xué)藥的審批從“一報兩批”轉(zhuǎn)為“一報一批。

目前我國的仿制藥也已從“仿標(biāo)準(zhǔn)”逐步向“仿產(chǎn)品”轉(zhuǎn)進(jìn)。仿制藥的一致評價涉及到原輔料開始、處方工藝等全過程設(shè)計管理,目的是實現(xiàn)與原研藥質(zhì)量和療效的一致,從而實現(xiàn)臨床用藥的可替代,最終實現(xiàn)仿制藥滿足民眾用藥需求的初衷。

在國際范圍內(nèi),仿制藥對于保障民眾用藥、滿足臨床需求、降低衛(wèi)生費用支出等方面均具有重要的作用[15]。作為國際藥品監(jiān)管標(biāo)桿性的FDA,其基于幾十年實踐積累形成的仿制藥監(jiān)管理念與具體要求,對于我國的仿制藥監(jiān)管理念具有重要的參考價值;由于涉及多國家、跨地域的管理,歐盟對于仿制藥的管理對于我國的監(jiān)管工作提供了積極的借鑒思路;日本的仿制藥質(zhì)量也是從質(zhì)疑中不斷提高,對于我國的一致性評價工作具有實際的啟示作用。