骨化三醇對(duì)維持性血液透析患者貧血及鈣磷代謝的影響

余文城 張銳英 楊利顏

1.廣東省肇慶市高要區(qū)中醫(yī)院血透科，廣東肇慶 526100；2. 廣東省肇慶市高要區(qū)中醫(yī)院內(nèi)二科，廣東肇慶 526100；3. 廣東省肇慶市金渡鎮(zhèn)衛(wèi)生院內(nèi)科，廣東肇慶 526108

維持性血液透析（MHD）是治療腎功能衰竭等疾病的常用方法之一，可糾正患者血鈣磷異常情況[1]。但當(dāng)患者腎功能受損狀態(tài)達(dá)到一定程度時(shí)，雖體內(nèi)甲狀旁腺素（PHT）水平升高，但不能使腎小管對(duì)磷的排泄隨之增加，導(dǎo)致患者出現(xiàn)高磷血癥；同時(shí)此類患者骨骼和腸道對(duì)PHT的敏感性降低，當(dāng)骨溶解減少和高血磷時(shí)患者腸道易形成磷酸鈣鹽，降低對(duì)鈣的吸收，引發(fā)血鈣下降，導(dǎo)致慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常的發(fā)生，此時(shí)單純MHD治療很難使患者各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。此外，MHD患者機(jī)體普遍存在微炎癥狀態(tài)，對(duì)患者治療的開展及生存率造成一定負(fù)面影響。對(duì)于此類患者，給予活性維生素D藥物治療效果顯著。骨化三醇屬于活性維生素D制劑，其作用與維生素D3相同，且具有口服吸收快等優(yōu)勢(shì)[2-3]。本研究探討骨化三醇膠丸對(duì)維持性血液透析患者貧血及鈣磷代謝異常的影響，以期為改善基層醫(yī)院MHD患者生存質(zhì)量提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所納入的56例臨床受試者均為2016年5月～2017年4月期間于我院進(jìn)行治療的MHD患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)（第八版）》[4]中有關(guān)慢性腎功能衰竭的相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料完整者；血液透析時(shí)間≥6個(gè)月者，且每周透析時(shí)間≥12h者；105g/L≤血紅蛋白（Hb）≤115 g/L者；患者和家屬對(duì)本研究知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在腎性高血壓、酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；合并惡性腫瘤者；納入研究前3個(gè)月接受維生素D等補(bǔ)鈣、降磷藥物治療及輸血史者；對(duì)本研究所用藥物過敏者。退出標(biāo)準(zhǔn)：于本研究期間（1）因病情需要進(jìn)行輸血者；（2）發(fā)生高鈣血癥等嚴(yán)重不良反應(yīng)者；（3）中途退出和（或）未按規(guī)定服藥者。

采用回顧性分析方法，根據(jù)是否服用骨化三醇膠丸分為觀察組和對(duì)照組。觀察組34例，其中男25例，女9例；平均年齡（68.41±3.36）歲；平均透析齡（3.75±0.74）年；原發(fā)疾?。郝阅I炎16例，糖尿病腎病14例，多囊腎4例。對(duì)照組22例，其中男16例，女6例；平均年齡（67.98±3.42）歲；平均透析齡（3.87±0.69）年；原發(fā)疾病：慢性腎炎10例，糖尿病腎病9例，多囊3例。經(jīng)分析，兩組受試者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過后開展。

1.2 治療方法

對(duì)兩組受試者均接受原發(fā)性疾病對(duì)癥治療及，同時(shí)指導(dǎo)患者進(jìn)行低鹽飲食，限制入水量等。兩組患均使用碳酸鹽透析液，采用德國(guó)費(fèi)申尤斯F8聚砜膜透析器及4008S透析機(jī)，參數(shù)設(shè)定：血流量：250～280mL/min；透析液流量：500mL/min；溫度：36.5℃；治療頻率：3次/周，4h/次。

同時(shí)，適當(dāng)給予兩組患者碳酸鈣等口服鈣制劑，觀察組在此基礎(chǔ)上給予骨化三醇膠丸（Catalent Germany Eberbach GmbH，H20140598，規(guī)格：0.25μg/粒）0.25μg，po.，q.n.。對(duì)照組在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上給予安慰劑。兩組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前及治療12周后，兩組患者透析當(dāng)日清晨抽取空腹靜脈血5 mL，采用血液分析儀（由瑞典Hemocue AB公司生產(chǎn)）測(cè)定患者Hb，紅細(xì)胞壓積（Hct）水平；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組患者血清全段甲狀腺旁腺激素（iPTH）水平，同時(shí)測(cè)定患者血鈣、血磷水平；采用免疫比濁法測(cè)定患者高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，放免法測(cè)定白介素-6（IL-6）水平，以及免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者Hb、Hct水平比較

治療期間，兩組均無退出病例。治療前，兩組患者Hb及Hct水平比較，差異均無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1Hb=0.06，t1Hct=0.13，P＞0.05）；與治療前相比，治療12周后觀察組患者Hb、Hct水平均升高（t2Hb=3.35，t2Hct=5.16），且明顯高于對(duì)照組（t3Hb=2.18，t3Hct=5.59），差異均顯著（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者Hb、HCT水平比較（±s）

表1 兩組患者Hb、HCT水平比較（±s）

組別 n Hb（g/L）Hct（%）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 106.97±11.03 115.82±10.75 32.96±6.48 39.76±4.13對(duì)照組 22 106.78±11.24 109.24±11.47 32.73±5.97 33.17±4.58

表2 兩組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積水平比較（±s）

表2 兩組患者血鈣、血磷、鈣磷乘積水平比較（±s）

組別 n 血鈣（mmol/L） 血磷（mmol/L） iPTH（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 2.32±0.28 2.43±0.13 1.82±0.45 1.96±0.23 365.74±87.48 297.36±80.42對(duì)照組 22 2.30±0.27 2.28±0.11 1.79±0.46 1.84±0.37 367.41±91.37 356.26±85.72

表3 兩組患者微炎癥指標(biāo)水平比較（±s）

表3 兩組患者微炎癥指標(biāo)水平比較（±s）

組別 n hs-CRP（ng/L） IL-6（ng/L） TNF-α（μmol/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 34 4.12±1.19 2.79±1.13 175.61±26.75 127.43±20.74 126.43±40.17 92.41±34.20對(duì)照組 22 4.15±1.24 4.17±1.05 174.48±24.01 178.50±26.12 125.74±38.43 127.41±39.42

2.2 兩組患者血鈣、血磷和iPTH水平比較

治療前，兩組患者血鈣、血磷、iPTH水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1血鈣=0.26，t1血磷=0.24，t1iPTH=0.07，P＞0.05）。與治療前相比，治療后觀察組iPTH水平明顯降低（t2iPTH=3.36），且低于對(duì)照組（t3iPTH=2.61），差異均顯著（P＜ 0.01）；治療后兩組患者血磷水平均升高，但與治療前及組間相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（觀察組：t2血磷=1.62，對(duì)照組：t’2血磷=0.40，P＞0.05）。與治療前相比，治療后觀察組血鈣水平升高（t2血鈣=2.08），且明顯高于對(duì)照組（t3血鈣=4.47），差異均顯著（P＜ 0.05）；對(duì)照組血鈣水平略微降低，但與治療前相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（t’2血鈣=0.32，P＞ 0.05）。見表 2。

2.3 兩組患者微炎癥指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t1hs-CRP=0.09，t1IL-6=0.16，t1TNF-α=0.06，P＞ 0.05）；與治療前相比，觀察組三項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯降低（t2hs-CRP=3.76，t2IL-6=8.30，t2TNF-α=4.73），且均明顯低于對(duì)照組（t3hs-CRP=3.60，t3IL-6=8.12，t3TNF-α=4.59），差異均顯著（P＜ 0.01）。見表3。

3 討論

MHD是腎臟替代治療的主要方式，隨著我國(guó)醫(yī)療水平的不斷提高和醫(yī)療保險(xiǎn)政策的不斷完善，MDH患者逐漸成為終末期腎臟疾病患者的首選治療手段[5-6]。流行病學(xué)研究指出，接受MHD治療的患者貧血和骨礦物質(zhì)代謝紊亂等并發(fā)癥發(fā)生率仍處于較高水平，對(duì)患者的治療帶來不利影響[7-8]。

慢性腎病MHD患者腎功能受損，且腎小球?yàn)V過率顯著降低，故導(dǎo)致機(jī)體對(duì)磷酸鹽排泄功能發(fā)生障礙，使得體內(nèi)人25羥基維生素D3（25-OH-D3）轉(zhuǎn)化為 1，25- 二羥基維生素 D3（1，25-（OH）2D3）受阻，對(duì)鈣的吸收能力下降；同時(shí)，1，25-（OH）2D3生成的減少可刺激患者甲狀旁腺，使得甲狀旁腺激素分泌增加，致使患者骨組織發(fā)生脫鈣，并形成惡性循環(huán)[9-10]。

骨化三醇是由1α，25-（OH）2D3衍生的有效型作用物，可經(jīng)肝臟及腎臟中羥化酶代謝，作用于小腸、骨骼、甲狀旁腺以及腎臟等部位，口服給藥可使患者體內(nèi)1，25-（OH）2D3含量增加，故可改善患者鈣磷代謝異常的癥狀[11]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血磷水平均升高，但與治療前及組間相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。與治療前相比，治療后觀察組血鈣水平升高，且明顯高于對(duì)照組，差異均顯著（P＜0.05）。治療后觀察組iPTH水平降低，且明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。上述結(jié)果提示，骨化三醇能明顯降低體內(nèi)iPTH水平，促進(jìn)患者對(duì)鈣的吸收，且對(duì)MHD患者血磷水平影響較??；這可能是由于骨化三醇通過刺激患者小腸對(duì)鈣的吸收，抑制患者甲狀旁腺激素的合成及分泌，且能夠與甲狀旁腺激素發(fā)揮協(xié)同作用促進(jìn)患者骨對(duì)鈣的回吸收，故能夠維持或提高M(jìn)HD患者血鈣水平[12]。同時(shí)觀察組未存在因高血鈣癥退出研究者，故本研究認(rèn)為低劑量的骨化三醇對(duì)MHD患者鈣磷代謝影響較小，安全性較高。

接受MHD治療的患者體內(nèi)多存在各種細(xì)胞因子及炎癥遞質(zhì)的升高現(xiàn)象，進(jìn)而形成微炎癥狀態(tài)，患者常表現(xiàn)出急性時(shí)相反應(yīng)蛋白的變化及細(xì)胞因子的活化。hs-CRP、IL-6、TNF-α均為臨床炎癥的敏感標(biāo)志物，本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，觀察組hs-CRP、IL-6、TNF-α水平均明顯降低，且均明顯低于對(duì)照組，差異均顯著（P＜0.01）。提示，骨化三醇能夠有效改善患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)，這可能與口服骨化三醇使患者體內(nèi)1，25-（OH）2D3含量增加，通過維生素D受體發(fā)揮減少腫瘤壞死及白介素等因子的產(chǎn)生和抑制炎性巨噬細(xì)胞反應(yīng)的生物學(xué)作用，從而改善患者血循環(huán)中的IL-6等炎性因子水平。

貧血亦是MHD患者常發(fā)生的并發(fā)癥及導(dǎo)致患者死亡的危險(xiǎn)因素之一，有研究指出，維生素D缺乏是誘發(fā)MHD患者發(fā)生貧血的原因之一[13-14]。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，治療12周后觀察組患者Hb、Hct均升高，且明顯高于對(duì)照組，差異顯著（P＜0.05）。提示，骨化三醇能提高患者血紅蛋白水平，改善患者貧血狀態(tài)；這可能與骨化三醇能夠提高患者體內(nèi)促紅細(xì)胞生成素的表達(dá)，發(fā)揮抗炎癥作用，且調(diào)節(jié)細(xì)胞膜對(duì)鈣的通透性，從而刺激紅細(xì)胞的前提細(xì)胞增殖等有關(guān)[15]。

綜上所述，骨化三醇可能改善MHD患者貧血狀態(tài)，小劑量使用可維持患者鈣磷代謝穩(wěn)定、有效控制輕度繼發(fā)性甲旁亢及患者微炎癥狀態(tài)，且誘發(fā)高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，可能有助于改善患者的生命質(zhì)量。但本研究尚存在一定的不足，由于所納入病例數(shù)僅有56例，且血清總鈣量均在正常范圍內(nèi)，還需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步深入研究，并以期證明早期應(yīng)用骨化三醇治療MHD繼發(fā)性甲旁亢可能更安全有效。