絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨代謝變化及其影響因素分析

鞏偉偉， 雷　濤

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上?！?00092； 2. 上海市第一康復(fù)醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海　200090； 3. 上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，上?！?00062)

自從1948年Albright首次提出糖尿病可致骨改變以來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始研究糖尿病骨改變及其機(jī)制。流行病學(xué)研究[1]顯示，T1DM患者的BMD是減低的，但對(duì)于T2DM骨改變及其機(jī)制還未取得一致結(jié)果。因?yàn)榉逝趾透咭葝u素血癥伴血漿性激素結(jié)合球蛋白的下降以及一系列性激素的轉(zhuǎn)化代謝異常，T2DM骨代謝和骨轉(zhuǎn)換類(lèi)型存在明顯的不一致性，導(dǎo)致患者BMD可下降、不變或升高。女性卵巢功能在圍絕經(jīng)期開(kāi)始出現(xiàn)功能衰退跡象，進(jìn)入絕經(jīng)期后激素水平快速變化，骨代謝出現(xiàn)隱匿性變化，骨骼脆性增加，從而使得骨折風(fēng)險(xiǎn)大大提升，目前絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(postmenopausal osteoporosis, PMO)對(duì)絕經(jīng)后中老年婦女健康和生活質(zhì)量的影響逐漸引起醫(yī)學(xué)界的重視。本研究探討絕經(jīng)后T2DM患者BMD及骨代謝變化及其影響因素的特殊性和規(guī)律性，為絕經(jīng)后T2DM患者骨質(zhì)疏松的早期預(yù)防和科學(xué)治療提供理論依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　一般資料

本研究收集同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科2016年6月至2017年5月絕經(jīng)后T2DM患者124例，病例均排除了合并風(fēng)濕病、甲旁亢、甲亢、骨轉(zhuǎn)移癌、免疫疾病等影響鈣磷代謝及糖代謝的疾病；排除因其他疾病或藥物引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松(osteoporosis, OP)或有嚴(yán)重食管、胃腸道疾病或肝腎功能不良的患者；排除其他類(lèi)型糖尿病患者；排除可能影響糖代謝變化的相關(guān)疾病及藥物的使用，以及過(guò)去3個(gè)月內(nèi)曾使用過(guò)激素替代療法、降鈣素、二磷酸鹽、利尿劑、降血壓藥物等；未排除使用胰島素患者?；颊吣挲g44～66歲，平均(55.3±4.51)歲；絕經(jīng)1～10年，平均(5.46±3.16)年；BMI平均(24.78±4.31)kg/m2；糖尿病病程1～20年，平均(8.5±5.4)年。T2DM診斷均符合WHO1999年糖尿病標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2003年WHO推薦的骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以平均BMD值低于同種族、同性別健康成人的骨峰值1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)之內(nèi)(T≥-1)為骨量正常，低于1～2.5個(gè)SD(-2.5

1.2　生化檢查

(1) 生化指標(biāo)檢測(cè)。包括FPG、Cr、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、ALT、C肽、PTH、鈣、磷，均于早晨空腹時(shí)采取肘正中靜脈血，離心取血清，置-20℃冰箱保存，均采用全自動(dòng)生化儀測(cè)定，HbAlc采用高壓液相法。(2) 采用放射免疫分析法檢測(cè)E2、FSH、LH；(3) 骨代謝指標(biāo)檢測(cè)。包括抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrade-resistant acid phosphatase, TRAP)與Ⅰ型膠原C端肽(β-cterminaltelopeptide type Ⅰ collagen, β-CTX)、BALP、BGP、PINP、VitD3；分離各組血清標(biāo)本后置于-70℃冰箱保存，采用美國(guó)Sunrise酶標(biāo)儀檢測(cè)骨代謝指標(biāo)。

1.3　BMD的測(cè)定及分組

采用美國(guó)Lunar DPX-NT雙能X線BMD儀進(jìn)行BMD值測(cè)定。測(cè)定部位： 腰椎(L1～L4)及股骨近端股骨頸?？俆值為取所檢測(cè)各部位T值的均值(Total)。根據(jù)BMDT值的不同，將患者分成3組： N組(1≥T≥-1)，T組(-1>T>-2.5)，O組(T≤-2.5)。

1.4　統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2　結(jié)　　果

2.1　不同BMD患者臨床資料分析結(jié)果

O組年齡、絕經(jīng)年限、BMI、Cr、ALP、E2、BGP、FSH、LH與N組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；T組年齡、絕經(jīng)年限、BMI、Cr、E2、BGP、β-CTX與N組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2　BMD與臨床數(shù)據(jù)及生化指標(biāo)相關(guān)性分析結(jié)果

多因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，BMD與絕經(jīng)年限、糖尿病病程、Cr、FSH、LH呈負(fù)相關(guān)(r為-0.550、-0.262、-0.343、-0.430、-0.497，P值均<0.05)；與BMI、E2呈正相關(guān)(r為0.211、0.258，P值均<0.05)；BMD與FPG、HbA1c、Ca、ALP、ALT等指標(biāo)無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，見(jiàn)表2。

2.3　BMD與絕經(jīng)年限相關(guān)性分析結(jié)果

通過(guò)相關(guān)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)方法雖然發(fā)現(xiàn)BMD與絕經(jīng)年限呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，但是通過(guò)散點(diǎn)圖觀察，BMD下降速度與絕經(jīng)年限及年齡無(wú)明顯相關(guān)性，見(jiàn)圖1。

表1　不同BMD患者臨床資料

與N組比較，*P<0.05

圖1　BMD與絕經(jīng)年限相關(guān)性點(diǎn)狀圖分布Fig.1　Point map of bone mineral density and duration of menopause

2.4　影響骨代謝的多因素分析結(jié)果

BALP與BMI、絕經(jīng)年限、E2、FSH、LH有相關(guān)性(r為-0.190、0.102、0.143、0.120、0.163，P值均<0.05)；BGP與年齡、BMI、絕經(jīng)年限、Cr有相關(guān)性(r為0.157、-0.205、0.350，P值均<0.05)，見(jiàn)表3。

TRAP與年齡、絕經(jīng)年限、E2、LH有相關(guān)性(r為0.235、0.167、-0.117、0.126，P值均<0.05)；β-CTX與年齡、糖尿病病程、絕經(jīng)年限、E2、FSH相有關(guān)性(r為0.160、0.191、0.117、-0.229、0.196，P值均<0.05)，見(jiàn)表3。

表3　骨代謝變化及其影響因素分析結(jié)果

3　討　　論

絕經(jīng)后婦女卵巢功能衰退，激素水平的急劇變化，導(dǎo)致骨吸收大于骨形成而產(chǎn)生PMO。PMO是危害中老年婦女健康和生活質(zhì)量的疾病之一。OP的嚴(yán)重后果是發(fā)生脆性骨折，并由此增加了老年人的病殘率和病死率。PMO屬于原發(fā)性骨質(zhì)疏松，糖尿病性骨質(zhì)疏松(diabetic osteoporosis, DOP)屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，但是無(wú)論哪一類(lèi)型的骨質(zhì)疏松多起病較隱匿，臨床中不易發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往疾病已經(jīng)進(jìn)入終末期，如嚴(yán)重的疼痛，甚至脆性骨折，此時(shí)再進(jìn)行臨床干預(yù)，一般投入較大、效果欠佳，且增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。目前在全球范圍內(nèi)OP的發(fā)病率已位于常見(jiàn)多發(fā)疾病的第7位[2]。目前，中國(guó)大陸地區(qū)40歲以上的人群中OP的發(fā)病率達(dá)19.74%。

流行病學(xué)調(diào)查[3-4]顯示，1/2～2/3的糖尿病患者伴有BMD減低，其中有近1/3的患者可診斷為骨質(zhì)疏松。本研究通過(guò)分析絕經(jīng)后T2DM患者BMD與骨代謝變化及其影響因素發(fā)現(xiàn)，BMD變化與FPG、HbA1c、C肽無(wú)明顯相關(guān)，與糖尿病病程呈負(fù)相關(guān)，即BMD和短期糖代謝指標(biāo)無(wú)明顯相關(guān)性，而長(zhǎng)期糖代謝紊亂才能影響到BMD變化。糖尿病患者血液中葡萄產(chǎn)生的糖基化終末產(chǎn)物堆積在骨膠原蛋白上，對(duì)骨膠原蛋白上的成骨細(xì)胞的黏附產(chǎn)生不良影響，同時(shí)糖基化終末產(chǎn)物可刺激細(xì)胞因子的分泌，比如： IL-6、TNF-a，使得成骨細(xì)胞受損，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化成熟，導(dǎo)致骨吸收及骨形成出現(xiàn)嚴(yán)重不平衡，最終使得骨脆性顯著增加[5]。

本研究表明，BMD與Cr呈負(fù)相關(guān)，考慮長(zhǎng)期糖尿病引起腎功能損害時(shí)，腎臟l-α羥化酶缺失或功能受限，使活性維生素D3生成減少，鈣、磷代謝失調(diào)，導(dǎo)致BMD下降，因此保護(hù)腎功能、補(bǔ)充活性維生素D3可減少OP發(fā)生率。

在絕經(jīng)之前卵巢功能已經(jīng)開(kāi)始衰退，婦女40歲以后逐漸進(jìn)入圍絕經(jīng)期，絕經(jīng)前4～5年骨量就已有明顯下降。絕經(jīng)后婦女骨量以每年2%～3%的速率減少。隨著體內(nèi)雌性激素分泌的減少，引起破骨細(xì)胞活性的增強(qiáng)等，造成BMD降低，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[6]。此外，F(xiàn)inkelstein等[7]研究提示，絕經(jīng)5年后BMD下降速度加快，但是本研究提示，絕經(jīng)初期和中后期骨質(zhì)流失速度無(wú)明顯變化，和以上結(jié)果不一致，考慮是與研究群體的不同、內(nèi)環(huán)境糖代謝差異、生活習(xí)慣不同、遺傳及其他多因素共同作用的結(jié)果，對(duì)于不同絕經(jīng)年限BMD下降速度有待進(jìn)一步研究。

通過(guò)多因素相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，納入本次研究的4項(xiàng)骨代謝指標(biāo)變化與年齡、絕經(jīng)年限、激素水平有顯著相關(guān)性，骨形成逐漸減少，骨吸收逐漸活躍，導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)不斷變化。人體內(nèi)ALP包括組織特異性和組織非特異性兩類(lèi)。BALP屬于組織非特異性ALP，肝臟組織中的特異性ALP不隨年齡增加而增加，臨床上通過(guò)測(cè)定BALP來(lái)評(píng)價(jià)成骨代謝情況。研究[8]發(fā)現(xiàn)，血清BALP隨著PMO婦女絕經(jīng)年齡增加而增加，且這種升高主要是由于骨代謝加速造成。由此可推測(cè)血清BALP也可作為骨代謝標(biāo)志物，與本研究結(jié)果一致。PMO女性由于鈣磷代謝異常，羥基磷灰石晶體生成減少，因此導(dǎo)致BGP濃度升高。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，骨鈣素與雌激素、BMD呈負(fù)相關(guān)，骨鈣素結(jié)合BMD可以預(yù)測(cè)骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。BGP作為一種反映成骨細(xì)胞活動(dòng)度及特異性的骨代謝指標(biāo)，對(duì)預(yù)測(cè)、管理PMO具有重要作用[10]。

在本研究中，骨吸收指標(biāo)中的TRAP在臨床中應(yīng)用也很廣泛，可分為兩個(gè)亞型，即TRAP5a和TRAP5b，TRAP5b則主要來(lái)源于破骨細(xì)胞。研究[11]表明，女性絕經(jīng)后、骨質(zhì)疏松或骨量減少者血清TRAP5b水平明顯升高，且與BMD呈負(fù)相關(guān)。因此，臨床上把TRAP5b作為骨質(zhì)疏松癥篩查、診斷、藥物治療效果檢測(cè)的常用指標(biāo)。人體90%骨有機(jī)成分由I型膠原組成，正常時(shí)I型膠原被降解甚微，血中含量很少。研究[12]發(fā)現(xiàn)，血清β-CTX水平升高與橈骨、股骨頸BMD呈負(fù)相關(guān)。2011年國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)、國(guó)際臨床化學(xué)和實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)聯(lián)合會(huì)選擇血清β-CTX作為骨吸收參考指標(biāo)[13]，2012年國(guó)際骨健康聯(lián)盟也推薦血清β-CTX作為骨吸收參考指標(biāo)[14]。

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和生活水平的提高，我國(guó)已逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，高齡和BMI過(guò)低為OP公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，50歲以后骨量丟失速度呈進(jìn)行性加快，每年丟失達(dá)3%～5%，我國(guó)80%以上OP為60歲以上老人[15]，OP的患病率逐年增加，嚴(yán)重威脅老年人健康和生活質(zhì)量。同時(shí)，BMD指標(biāo)與BMI指標(biāo)有明顯相關(guān)性，而且得到大量研究證實(shí)，高BMI多較肥胖，骨質(zhì)相對(duì)承受壓力較重，骨應(yīng)力較大，BMD較高，肥胖女性機(jī)體雌激素水平較高也是原因之一[16]。研究[17]顯示，在肥胖患者中，血脂聯(lián)素水平升高，在校正年齡、尿糖、血Cr、HbAlc等因素后研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素可能對(duì)骨代謝具有保護(hù)作用，可見(jiàn)肥胖可對(duì)BMD增加具有保護(hù)作用，因此，有必要進(jìn)一步研究更科學(xué)的減肥方法，以免影響骨健康。

研究[18]表明，運(yùn)動(dòng)可機(jī)械性的刺激骨的生長(zhǎng)和重建，可以增加骨量，維持合理的骨轉(zhuǎn)換水平，保證適度的骨骼礦化，修復(fù)骨骼的微損傷，改善骨骼結(jié)構(gòu)。

綜上所述，骨礦代謝紊亂，骨量丟失，并發(fā)骨折等一系列問(wèn)題的研究近年來(lái)雖然取得一些進(jìn)展，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為，其由自然因素，如性別、年齡、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)、生活習(xí)慣、糖尿病病程、激素水平、胰島素水平、激素水平、細(xì)胞因子、慢性并發(fā)癥等，以及糖尿病特異性病理生理共同決定[19]。

絕經(jīng)后DOP患者早期無(wú)任何臨床癥狀，因此應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期預(yù)防，補(bǔ)充雌激素、控制高血糖、保護(hù)腎功能、合理營(yíng)養(yǎng)及運(yùn)動(dòng)、體重的管理，及時(shí)檢測(cè)BMD，對(duì)有效防治DOP有一定的臨床意義。